Son yüz yıl içinde yara iyileşmesinin temel mekanizması konusunda belirgin bir ilerleme olmuştur. Geçen yüzyılın başlarında hemen hemen tüm yara iyileşmeleri komplikasyonlu olurken, günümüzde yara iyileşmeleri ilgili komplikasyonlar azalmıştır. Yara, canlı dokunun anatomik ve fonksiyonel devamlılığın bozulmasıdır. Yara iyileşmesi ise, travma ile başlatılan muntazam, sıralı hücresel ve biyokimyasal olayların yeni doku teşekkülü ile sonuçlanmasıdır.
YARA Ä°YÄ°LEÅžMESÄ°NÄ°N FAZLARI
Yara iyileşmesinin fazları üç bölümde incelenebilir.
1. İmflamasyon ve hemostazis (İnflammation and hemostasis) : Bu dönemin en önemli elemanı, kan damarlarıdır. İlk önce bölgesel kanama başlar ve doku travmasını takiben Hageman faktörünün aktivasyonu ile pıhtılaşma mekanizması harekete geçer. Pıhtılaşma mekanizması, trombositlerce yönlendirilir ve trombüs oluşumu sırasında, fibroblast göçü ve çoğalmasını arttıran trombosit faktörleri salınır. Kompleman ve kinin yolları aktive olur. Sonuçta çok sayıda vazoaktif ve kemotaktik mediatörler açığa çıkar. Lokal damar cevabı, başlangıçta tromboksan A2 gibi araşidonik asit metabolitlerine bağlı vazokontrüksiyondur. Takibinde, dilatatör etkili prostoglandinlere bağlı vazodilatasyon gelişir.
İmflamasyon sırasında, yarada hücreden zengin bir ortam gelişir. Notröfiller, kemotaktik uyaranların etkisi ile yaralanma bölgesine gelen ilk hücrelerdir ve yaralanmayı takiben 6 saat sonra yarada görülürler. Maksimum sayıya 1-2 günde ulaşır ve enfeksiyon yoksa 2-3 günden sonra sayıları azalır. Nötrofillerin rolü fagositoz, enfeksiyonun önlenmesi ve proteaz salınımı ile ölü dokuların eritilmesidir. Lenfositler, nötrofilleri takiben yaraya gelirler ve yaralanmadan sonraki 6. günde maksimum sayıya ulaşır. Lenfositlerden salgılanan lenfokinlerin, fibroblast migrasyonunu uyardığı gösterilmiştir.
Yaralanmayı takiben nötrofil ve lenfositlerden sonra bölgeye gelen hücreler makrofajlardır. Eğer nekrotik doku veya bakteriler nötrofil aktivitesini devam ettiremez ise makrofajlar ilk birkaç günde yara dokusunun ana hücresini oluştururlar. Makrofajların yara iyileşmesinde görevi, fibroblastik proliferasyon ve transformasyon yanında anjiogenez ve kollajen sentezini uyaran mitojen maddeler serbestleştirmeleridir.
Yaralanmanın 7-14 günleri eozinofillerin sayısının arttığı ve kollagen üretimi ve remodelizasyonun en fazla olduğu devre olduğundan eozinofillerin, kollajen yapımını ve yeniden şekillenmesinde rolü olduğu düşünülmektedir.
2. Hücresel Proliferasyon (Proliferation) Hücresel proliferasyon fazı, yaralanmayı takiben 10-14 gün içinde olur.
Yara yüzeyi ve kenarları görsel olarak iskemiktir ve yeterli kan akımı yeniden sağlanmadan iyileşme sağlanmaz. Şiddetli hipoksiye dayanabilen tek hücre olan makrofajlar, düşük yüzey doku oksijeni ve artmış laktik asit ile karşılaşınca, damar oluşumunu uyaran büyüme faktörleri salgılarlar. Fibroplazi ile beraber yeni damarların meydana getirdiği yüzey tabakasına granülasyon dokusu denir. Ayrıca, kan damarlarının devamlılığı bozulduğunda ve trombositler aktive olduğunda trombosit kaynaklı büyüme faktörünün yara iyileşmesinde bir kemotaktik ve mitojen olarak görev yaptığı öne sürülmüştür.
Fibroblastlar, yarada imflamatuar fazın sonuna doğru 48-72 saatlerde görülmeye başlar. Fibroblast çoğalması, düşük oksijen basıncı olan alanlarda artar, yaranın merkezinde ve ilerleyen yeni damar oluşumun önünde çoğalma en fazladır. Fibroblastların ana metabolik fonksiyonları, kollajen, proteoglikon ve elastin sentezidir.
Yaralanmadan yaklaşık 12 saat sonra epitelizasyon başlar. 48 saatde en fazladır ve normalin 17 katına kadar artabilir. Derin yaralarda hücreler yara kenarından gelir, yüzeyel yaralarda ise, reepitelizasyon kıl follikülü gibi deri eklerinden gelen epidermal hücrelerden olmaktadır. Tek kat epitel bir kez oluşunca, epidermisin diğer katları bu hücrelerden gelişir.
Bağ dokusunun ana makromolekülü, kollajendir. Fibroblastlar, nedbe oluşumunda ana elemanlardır ve yumuşak doku zedelenmesinin iyileşmesinde temel ürün olan kollajeni oluşturarak, yara direncini sağlarlar. Diğer tüm proteinlerde olduğu gibi kollajenin ön maddeleri, ribozomlarda yapılır. Yeni oluşan prokollajen, dış çevreye salınır ve proteazlar her iki uçta bulunan propeptid kısımlarını kopararak kollajen molekülünü oluşturur. Kollajen fibrilleri, kovalent bağlar ile birbirlerine bağlanarak kollajen liflerini oluşturur.
Kollajen üretim hızı, birçok faktöre bağlıdır. Bunlardan en önemlileri, dolaşım yeterliliği ve doku oksijen basıncıdır. Kollajen sentezi için ayrıca demir, askorbik asit, piridoksin ve bakır gibi elementlere ihtiyaç vardır.
İntersisyel matriks, fibroblastlar ve diğer mezenkimal hücrelerce yapılır ve kollajen liflere sahiptir. İntersisyel matriksin ana elemanı proteoglikanlar olup, yeni oluşan skar dokusunun %50’sini oluşturur. Diğer %50 miktarı kollajen oluşturur. Kollajenle yapılan bu maddeler, yaralanmayı takiben 2. haftada en fazla üretilir.
Kontraksiyon, açık deri yarasının spontan olarak büzüiüp kapandığı bir olaydır. Yaranın meydana gelmesinden 5-7. günde başlayan kontraksiyon hareketi, yaranın genişlik ve şekline bağlı olmaksızın sabit hızla 39. güne kadar devam eder. Yara kontraksiyonu, açık yaralarda yara kenarlarından merkeze doğrudur. Kontraksiyon açık yaraların kapanmasında yaklaşık %80 oranında etkilidir. Yara kontraksiyonu, bir kontraktil protein olan aktin filamentlerinden zengin miyofibroblastlarca sağlanır miyofibroblastlar, açık yaraya 2. haftada gelir. Kontraksiyon, miyofibroblast miktarı ile doğrudan ilişkili değildir. Bu hücreler, membran özellikleri nedeni ile diğer hücrelere kontraksiyonu iletebilirler. Yara kontraksiyonunda gecikme, miyofibroblastların eksikliği nedeni ile değil, bu hücrelerin etrafındaki lokalize perisellüler matriksin, hem hücreler arasındaki ilişkiyi, hem de kollajen reorganizasyonunda gerekli olan fibriller arası ilişkiyi önlemesinden kaynaklamaktadır.
3. Yara Remodelizasyonu (Remodeling)
Bu fazda, akut ve kronik imflamatuar hücreler yavaş yavaş azalır, anjiogenez sonlanır ve fibroplazi biter. Yaralanmanın ilk haftasında sentezlenen kollajen, remodelizasyon fazında yerini daha çok stabil örgü halindeki kollajene bırakır. Lifler arasındaki kovalent bağlar artarak stabilizasyon sağlanır. Fazla kollajen, kollajenaz aktivitesi ile uzaklaştırılarak, kollajen miktarında azalma ile beraber yara gerilme direncinde artma meydana gelir. Yaranın gerilme direnci, 1 yıl veya daha uzun süre boyunca artar. Fakat hiçbir zaman normal gerilme direncinin %80’inden fazla olmaz.
İYİLEŞME DOKUSUNUN FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ
Cerrahi biyoloji açısından yara iyileşmesinde meydana gelen bütün morfolojik ve kimyasal olayların en önemli sonucu, yara gerilim kuvvetinin normal doku düzeyine gelmesidir. Yara iyileşmesinin erken döneminde, gerilim kuvvetine katkıda bulunan en önemli faktörler, epitel hücreleri, fibroblastlar ve endotel hücreleri ile fibrin-fibronektin kompleksinin arasındaki kohezyon kuvvetidir. Kollajen fibrillerinin ortaya çıkması ile yara gerilim kuvvetinin kazanılma oranı hızlanır. Yara gerilim kuvveti, yara kenarlarında santimetre kare alana kilogram olarak uygulanan kuvvetle (kg/cm²) ölçülür. Gerilim kuvvetinin sabit olmasına karşın, yara kenarının ayrılmaya direnci aynı uzunlukta deri yaralarında ve vücudun muhtelif bölgelerinde farklıdır.
Ödemli dokuda gerilim kuvveti normal dokudakinin yaklaşık yarısıdır. Post operatif 4-6 günden sonra gerilim kuvveti gittikçe artarak 14- 16. günde en yüksek değere erişir. Fasyada orijinal gerilim kuvvetinin %50’sine 50 günde, %80’inine ise post operatif 1 yılda ulaşılır. Gerilim kuvveti ve ayrılma direncinin artmasında en önemli faktör, yaranın ihtiva ettiği kollajen miktarından ziyade mevcut kollajenin intra moleküler ve inter moleküler kovalent bağlarının artmasıdır.
YARA KAPANMASININ TÄ°PLERÄ°
- Birincil Kapanan Yara: Hasara uğramış dokunun sütür, stapler veya bant ile kapatılmasıdır.
- Geç Birincil Kapanan Yara: Hasara uğramış dokunun yabancı cisim, bakteriyel kontaminasyona bağlı enfeksiyondan korunması için bir süre kapatılmasıdır. Yara, bu dönemde, steril şartlarda günde 2 kez nemli izotonik pansumanla kapatılmalıdır. Peroksid ve iyod bileşikleri kullanılmaktan kaçınılmalıdır. Çünkü canlı dokuda en az bakteri kadar hasar yaparlar. Açık bırakılan yarada anjiogenez ile doku kanlanması ve oksijenizasyonu artar. Olay yerine gelen lökositler, bakterileri kendilerine çekerler ve tahrip ederek uzaklaştırırlar. Daha sonra yara dudakları yaklaştırılarak kapatılır.
- Spontan yada ikincil kapanan yara: Yaranın kronik olarak kontraksiyon ile yaklaşması ve yara dudakları arası mesafenin granülasyon dokusu ile iyileşmesinin beklemesidir
GASTROÄ°NTESTÄ°NAL SÄ°STEMDE YARA Ä°YÄ°LEÅžMESÄ°
Gastrointestinal sistemde, yara gerilim kuvvetinin çoğu submokoza tarafından sağlanılır. Gastrointestinal sistemde yara iyileşmesi ile diğer dokulardaki yara iyileşmesi arasında farklar vardır. Birincisi, gastrointestinal sistemde yaranın kuvvet kazanması, cilttekinden daha hızlıdır. İkincisi, yara iyileşmesindeki kollajen sentezi, gastrointestinal sistemde fibroblast ve düz kas hücrelerinde olurken, ciltte sadece fibroblastlarda olmaktadır. Üçüncüsü, ciltte kollagen sentezi fibroblastta olurken, gastrointestinal sistemde ise, farklı şekilde çeşitli faktörlerin etkisi ile regüle edilir. Gastrointestinal sistemde yara iyileşmesi şu faktörlerden etkilenir.
Lokal faktörler 1- Yeterli kan akımı 2- Anastomotik gerilim 3- Yara kenarlarının durumu 4- Bakteriyel kontaminasyon 5- Distal obstruksiyon 6- Radyasyon hasarı 7- Barsağın hazırlanması 8- Hipertermi | Sistemik faktörler 1- Hastanın beslenmesi 2- Sepsis 3- Hipovolemi 4- İlaç tedavisi 5- İmmün yeterlilik 6- Kan transfüzyonu 7- Üremi 8- Sarılık |
FETAL YARA Ä°YÄ°LEÅžMESÄ°
Geçen 10 yılda, fetal cerrahi ve fetal yara iyileşmesi konularına ilgi artmıştır. Fetal yara iyileşmesi sırasında, imflamatura cevaba ait az bulgu vardır. İmflamatuar cevap, yaşayan ve ölü bakterilerin eklenmesi, konnektif doku matriksinden hyalürinik asitin uzaklaştırılması ve çeşitli sitokinlerin indüklenmesi ile olmaktadır. Yara matriksinin ana elemanı glukozaminoglikan ve hyalürinik asittir. 3. trimestrdeki tavşanlarda yapılan çalışmalarda, fetal cilt gerilme kuvveti, yetişkindeki gerilme kuvvetinden daha fazladır. Ayrıca fetal onarım sırasında, çok hızlı kollajen remodeling ve hızlı bir turn over vardır.
YARA İYİLEŞMESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER
Histamin: İmflamasyon aşamasında histamin düzeyinin normalin üzerine çıkarılması, doku kan akımı, anjiogenez ve fibroplaziyi artırarak iyileşme oranını hızlandırır.
Polipedtid Büyüme Faktörleri: Polipeptid yapısında olup hedef hücredeki reseptörlerle birleşerek mitojen, kemotaktik ve hücre hareketini uyarıcı fonksiyon gösteren on ayrı büyüme faktörü izole edilmiştir. Bunlar:
- Transforming growth faktör Beta (TGFB) : Trombosit, makrofaj ve lenfositler ile kemik, böbrek, plasental ve diğer hücrelerden sentezlenen TGFB, çok fonksiyonlu moleküldür. Kuvvetli anabolik olarak fibrozis ve anjiogeneze yol açar.
- Trombosit kaynaklı büyüme faktörü: Trombositler, makrofajlar, damarsal endotelyal hücreler, fibroblastlar ve bazı düz kas hücrelerinden kaynaklanır. Kan damarlarının devamlılığı bozulduğunda ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü yara iyileşmesinde bir kemotaktik ve mitojen olarak görev yapar. Ayrıca kollajen sentezini stimüle eder.
- Fibroblast büyüme faktörü: Fibroblastların, kondrositlerin ve endotel hücrelerinin çoğalmasını hızlandırarak yara iyileşmesini hızlandırır. Ayrıca anjiogenezisi stimüle eder.
- Epidermal büyüme faktörü: Epidermal hücreler için kuvvetli mitojen olup, epidermal rejenerasyonu hızlandırır. Granülasyon dokusunun miktarını artırarak, hücrelerden DNA miktarını iki katına çıkarır. Kollajen miktarını artırır.
- Transforming Growth Faktör Alfa: Makrofajlardan ve trombositlerden sentezlenir. Epitel hücrelerin, fibroblastların ve endotelial hücrelerin üremesini stimüle eder.
- Epidermal hücre kaynaklı faktörler: Epidermal hücrelerden üretilir. Epidermal stem hücreler için primer stimülatördür ve hem fibroblastların üremesini hem de kollajen matriksinin kontraksiyonun inhibe eder.
- Monosit Kaynaklı Büyüme Faktörü: Makrofajlar yara onarımında temizleyici olarak ve fibroplazi ile anjiogenezi oluşturan büyüme faktörlerinin kaynağı olarak çok önemli rol oynarlar.
- İnsulin-Like Growth Faktör 1/ Somatomedin C: Somatomedinler anabolik hormonlardır. Yara sıvısında önemli ölçüde somatomedin C bulunur. Ve bunun bir kısmı bir otokrin regülatör olarak fibroblastlardan lokal olarak sentezlenmektedir. Somatomedin C DNA, RNA ve protein sentezini, protein yıkımı ve çoğalmasını stimüle eder.
- İnterlökin 1 ve İnterlökin 2 ( IL1-IL2):
IL 1: Fibroblast stimüle edici etkisi olan makrofaj ürünü bir monokindir. Kronik enfeksiyon durumlarında, fibroblast proliferasyonu ve fibrozisi regüle eder. Kollajen sentezini, kollajenez ve hyalürinidaz aktivitesini stimüle eder.
IL 2: Yardımcı T lenfositlerden sentezlenir. İndirekt mekanizmalarla fibroplaziyi etkiler. IL 1 salgılanmasını buna bağlı olarak fibrogenezisi stimüle eder. - Fibroblast Aktive Edici Faktör: T lenfositlerden üretilir. Fibroblast çoğalmasını, göçünü ve kollajen sentezini artırırlar.
Kortikosteroidler
Kortikosteroidler, yara iyileşmesinin ilk aşaması olan imflamasyonda etkilidir. Kortikosteroidler, imflamatuar hücre sayısını azaltırlar. Böylece yara iyileşmesinin daha sonraki safhalarında gerilim kuvveti azalır. Epitel ve kapiller proliferasyon yavaşlar, kontraksiyon ise inhibe olur. Etki mekanizması, lizozomal mebranın stabilizasyonun artırılması ve buna ilaveten prolin hidroksilaz ve lizin oksidaz inhibisyonu ile birlikte kollajenaz aktivitesinin normalin üstüne çıkmasıdır. Nonsteroid anti inflamatuar maddeler, özellikle aspirin ve indometazin sadece kontraksiyonu azaltır, epitelizasyon ve kapiller proliferasyonu etkilemezler.
Diabet
Diabette yara gerilim kuvvetinde ve hidroksiprolin düzeyinde azalma sebebi ile yara iyileşmesinde bozulma meydana gelmektedir. Bu sorun insülin tedavisi ile tamamen düzelir.
Beslenme
Protein-kalori malnütrisyonu, imflamasyon aşamasını uzatır. Fibroplaziyi, proteoglikan ve kollajen sentezini olumsuz yönde etkiler. Yara iyileşmesinde esansiyel amnioasitlerin önemli yeri vardır. Metionin sistine çevrilerek kullanılır. Sistin kollajen sentez aşamasında kofaktör olarak rol oynar. Arjinin ise, büyüme hormon sekresyonunu uyararak, yara iyileşmesini hızlandırır. Protein eksikliğinde, ortalama yedinci hafta sonunda iyileşme olayında gecikme ortaya çıkar.
Yara iyileşmesinde, minerallerin kollajen metabolizmasını ilgilendiren çeşitli basamaklarda rolleri vardır. Prolin, kollojen sentezi aşamasında demir ve askorbik asit kofaktör olarak kullanılarak hidroksiproline çevrilir. Demir eksikliğinde, iyileşmede bozulma meydana gelir. Manganez, kollajen metabolizmasında galaktozil transferaz ve glukozil tranferaz reaksiyonlarında kofaktördür.
Bakır ve çinko; kollajen agregasyonunda kovalen bağlanmadan sorumlu lizin oksidaz aktivitesinde önemlidir. Çinko eksikliğinde, epitelizasyon hızı ve yara gerilim kuvveti azalır.
Vitaminler, vücudun bütün metabolik fonksiyonlarında kofaktör prekürsörleri olarak rol oynarlar. Askorbik asit, kollajen sentezinin hidroksilasyon basamağında esastır. C vitamini eksikliğinde, yara gerilim kuvveti azalır. Plazma kortizol düzeyinin yükselmesi sonucu iyileşme olayında meydana gelen bozukluklar, A vitamini ile antagonize edilir. Ayrıca A vitamini, imflamatuar hücrelerin yara granülasyon dokusuna kemotaktik yönlendirilmesinde, kollajen sentezinde ve bağların teşekkülünde rol oynar. Tiyamin, kollajen biyosentezinde granülasyon dokusunda hidroksiprolin düzeyinde etkilidir. Ek olarak lizin oksidaz aktivitesinde önemlidir.
Kompanse Oligemi, Hipoksi ve Ödem
Yara iyileşmesindeki bozulmanın temel nedeni, hemoglobin düşmesinden çok volüm kaybıdır. Yara sıvısının belirgin özelliklerinden biri de, yüksek laktat konsantrasyonudur. Laktat ve hipoksi, makrofajları anjiogenetik faktör yapımı için uyarır ve endotel proliferasyonu ve mikrosirkülasyonu yeniden sağlanır. Normal arteriel parsiyel oksijen basıncı hücre hareketi, hücre çoğalması ve protein sentezi için gereklidir. Özellikle kollajen sentezinde, molekülün son şeklini almasında oksijenin önemi büyüktür. Fibroblastların metabolik aktivitesindeki artış, yeni teşekkül eden kapiller ile paraleldir. Hipoksi kollajen sentezini ve yara gerilim kuvvetini azaltır.
Gastrointestinal sistemde perianastomik parsiyel oksijen basıncı ile anastomoz iyileşmesinin orantılı olduğu saptanmıştır.
Kemoterapi
Antineoplastikler, hücre bozulmasına sebeb olur ve protein sentezini bozarlar. Antineoplastik ajanların yara iyileşmesi üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle, tümörlü hastalarda kanser kemoterapisine cerrahi girişimden 2-3 hafta sonra başlanması önerilmektedir.
Radyoterapi
Yara iyileşmesinin imflamasyon döneminde radyasyon, çok az değişikliğe yol açar. Granülasyon dokusunun meydana geldiği aşamada ise, hem kapiller hem de fibroblastik proliferasyonda azalma meydana gelir. Ameliyat sonrası verilen radyasyonun en önemli etkisi, iyileşmenin gecikmesidir. Ameliyat sonrası radyoterapi için en uygun zaman ameliyatı takiben 3. haftadır.
Enfeksiyon
Sellülit veya apse gibi invaziv bakteriyel enfeksiyonlar, iyileşmeyi bozan en önemli faktörlerdendir. Yarada parsiyel oksijen konsantrasyonun azalması, enfeksiyon meydana gelmesinde etkilidir. Hipoksik koşullarda lökosit, ekstrasellüler yara sıvısından moleküler oksijeni alıp bakteri duvarını okside eden süperoksit radikallere çeviremez.
Yara enfeksiyonu tedavisinde cerrahi girişim ve sistemik antibiyotiklere ek olarak, yara bakımında bazı antiseptikler uygulanır. Esasen topikal antibiyotiklerin yara iyileşmesinde doğrudan etkileri gösterilemediği gibi allerjik reaksiyon riski veya antibiyotiklere dirençli bakteri gelişme olasılığı gibi sakıncaları vardır.
Hücre membranı için aktif antiseptiklerin fibroplazide toksik etkileri vardır. Hipoklorid ihtiva eden antiseptikler ise imflamasyon, epitelizasyon ve kollajen sentezini bozar. Povidon iodinin çok düşük konsantrasyonlarında bile, fagositler için toksik olduğu, lenfosit cevabını ise suprese ettiği gösterilmiştir.
Genetik ve İmmünolojik Bozukluklar
Genetik ve immünolojik bozukluklar sonucu ortaya çıkan keloid, orijinal yara sınırlarının ötesinde çevre dokuların, iyileşme granülasyon dokusu ile invazyanuna yol açan otozomal dominant bir hastalıktır. Kollajen sentez, birikim ve yıkımı fazladır. Hipertrofik skardada, kollajen birikim ve yıkımı fazladır. Keloidde, orijinal yara sınırları genişler ve regresyon göstermez. Hipertrofik skarda ise, orijinal yara sınırları içerisinde kalır ve belli periyod süresinin üzerinde regresyon gösterir. Ayrıca, keloid dokusunda kollajen sentez hızı, hipertrofik skardan daha büyüktür.
Ehler-Danlos Sendromunda, kollojen erirliğinde artma, tip 3 kollajen eksikliği ve keloid gelişmesine eğilim vardır. Marfan sendromunda ise, stabil kovalent bağlanma olmadığından, kollajenin fiziksel dayanıklılığından ileri derecede azalma vardır.
Dr. Müge Çağlar
KAYNAKLAR
- Atilla Engin, Yara İyileşmesi, İskender Sayek, Temel Cerrahi, Güneş Yayıncılık, 184-195, 1993
- Paul M. Glat, Wound Healing, Michael T. Longaker, Grabb And Smith’s Plastic Surgery, 1998
- H. Ege Özgentaş, Peptid Büyüme Faktörleri Ve Yara İyileşmesi, 1993
- Ä°. Kelman Cohen, Wound Care And Wound Healing, Seymour I. Schwartz, Principles Of Surgery, Mc Graw Hill,279-300, 1994
- Frank J. Thornton, Healing In The Gastrointestinal Tract, Adrian Barbul , The Surgical Clinics Of North America, Volume 77, Number 3, June 1997, 549-565
Yara İyileşmesi Nedir, Nasıl Olur
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder