Prostat kanseri, eskiden olduğu kadar korkutucu bir hastalık olmaktan çıkıp günümüz modern tıbbı sayesinde ilerlemeden kontrol altına alınabilen ve iyileştirilebilen bir hastalık olmuştur.Prostat kanseri, erkek bireylerde üreme kanalının izlediği prostatta kanser oluşumu ile başlar.Prostat hücreleri değişime ya da bozulmaya başladığı anda baş gösteren bu hastalık eğer kontrol altına alınıp tedavi edilmez ise vücuda yayılmaya başlar.
Erkeklerde en sık görülen kanserdir.
- altı erkekten birinde prostat kanser (PK) gelişir.
- erkeler için metastatik prostat kanserinden ölüm riski 1/30′dur.
- yaşlı erkekle hastalığıdır (median 72).
- otopsi serilerinde 30-40yaş hastalarda %29, 60-70yaş hastalarda %64 oranında PK saptanmıştır.
Ailesel yatkınlık (hastaların %42′sinde ailesel yatkınlık söz konusudur.)
- solid kanserler arasında ailesel yatkınlığın en belirgin olduğu tümörler arasındadır.
- baba vekardeşlerde 50 yaşından önce PK varsa risk 7 kat artmıştır.
- baba ve kardeşte ileri yaşlarda PK varsa risk 4 kat artmıştır.
- birinci derece akrabalardan 1, 2 ve 3 PK’li akrabası olan hastalarda PK gelişme riski sırası ile 2, 5 ve 11 kat artmıştır.
- 55 yaşından önce PK gelişenlerde otozomal dominant alel kaybı
- yaşlı hastalarda PK gelişmişse X’e bağlı alel sorumlu olabilir.
Diet.
- taze sebze meyve koruyucudur.
- hayvansal yağlar, et tüketim miktarı ile orantılı olarak PK riskini artırır.
- E vit. ve selenyum koruyucu etkilidir.
Coğrafya.
- Batı Avrupa ve A.B.D’de özellikle zenzilerde daha sıktır.
- uzak doğu ülkelerinde en düşüktür.
TARAMA
Rektal tuşe: PK’lı hastaların ancak %15-25′ne rektal tuşe ve biopsi ile tanı konabilmektedir. Tuşe normal olan hastalarda biopsi ile %5 PK saptanmaktadır.
PSA: Prostat epitelinde üretilen ve semendeki protenleri parçalayan bir serin proteazdır. Üretiminde andorojenlerin katkısı vardır. Serumda alfa1 antikimotripsin ve alfa2makroglobine bağlı olarak taşınır. Bir kısmı da serbest dolaşır. normal populasyonda 50, risk gruplarında 45 yaşından sonra yıllık PSA ve tuşe ile muayene önerilmektedir. PSA bir çok prostat hastalığında ve manipulasyonla yükselir. Yarı ömrü 2-3 gündür. Biopsiden sonra 6-8 hafta beklenmelidir. 4ng/mL’den büyük PSA değerleri tuşe ye benzer oranda (%15-25) tanı olanağı sağlar.
TRUS: Her iki yöntemden daha doğru ve duyarlı sonuçlar verir ancak pahalı ve uygulaması zor bir testtir.
Bu tarama testleri ile erken PK tanı oranı artmıştır. Ancak PK tanısı konan bazı hastalarda hastalık hayatın hiç bir döneminde yaşamı etkilememektedir. Bu hastalarda erken tanı maliyeti tarama yöntemleri ile ilgili görüş ayrılıları yaratmaktadır. ayrıca PSA ile saptanan PK’ların çoğunluğu ileri vre hastalık olduğu için sağkalıma etkili olmayabileceği görüşü mevcuttur.
HÜCRE SINIFLAMASI, EVRELEME ve GLEASON SKORU
Hücre sınıflaması:
- PK’lerinin %95′ni adeno CA oluşturur.
- epidermoid Ca daha agressif seyirlidir.
- transizyonel Ca mesane Ca’dan ayırımı zordur. Kemoterpiye yanıt iyidir.
- KHK ve sarkomlar nadir görülen diğer tiplerdir.
Grad: Değişik gradlama sistemleri içerisinde en sık kullanılan Gleason skorlama sistemidir.
PK tanısı için prostatın farklı bölgelerinden en az 6 adet biopsi alınır. u örneklerde tümör paterninin en belirgin olduğu iki örnek morfoojik, stoplazmik ve nükleer özelliklerine göre puanlanır.
Gleason skoru 2-4: düşük
Gleason skoru 5-7: orta
Gleason skoru 8-10: yüksek
EVRELEME: Evreleme için gleson skoru ve PSA düzeyi prediktif öneme sahiptir. Evreleme için yapılan tetkikler bu parametreler ışığında yapılır ve değerlendirilir.
Kemik taraması: PK en sık kemik metastazı yaptığı için TVKS rutin yapılır. PSA ile kemik metastazı arasındaki ilişkiyi araştıran iki önemli çalışma vardır.
1. PSA<20ng/ml ve kemik ağrısı olmayan 852 hastanın yalnıca 2′sinde (%0.23) TVKS ile kemik metastazı saptanmıştır.
2. 265 hastada PSA<4ng/ml olan 23 hastada kemik metastazı saptanmamıştır. PSA<10ng/ml olan 114 hastanın 2′sinde kemik metastazı saptanmıştır.
Lokal invazyon: gleason skoru ve asit fosfataz değerleri lokal invazyon için predikdif
değere sahiptir.TRUS: lokal invazyonu değerlendirmede güvenilir bir tetkiktir.
BT: Lokal invazyon ve lenf nodunu değerlendirmede güvenilir bir tetkiktir. intraprosta)tik özellikleri değerlendirmede yetersizdir.
MR: lokal invazyon için gerkirse istenmelidir. TRMR daha başarılıdır. lenf nodu değerlendirmesinde yeterli değil.
Lenf nodu disseksiyonu: retropupik prostektomide lenf nodu disseksiyonu kolayca
yapılabilir. perineal prostektomide daha geniş bir insizyon gerekir.
1. loklaize PK’inde gleson skoru arttıkça lenf nodu tutulum oranı artar (Gleason 5: %2, gleason 8: %23)
2. lenf nodu disseksiyonu tedavi amacı ile değil, tanı ve sonraki tedavi planı için yapılır. bu nedenle palpable nodülü olan ve gleason skoru düşük hastalarda preoperatif seminal vesikül biopsisi tedavi planı için yeterli olabilir. Bu bulgu LN tutulumu için prediktif değere sahiptir.
3. perineqal prostektomi için; PSA<20ng/ml, düşük gleason skoru ve özelliklede nonpalpable görüntülenemeyen tümörlerde LND gerekli değildir.
TNM
Tx:primer tümör değerlendirilmemiş.
T0:primer gösterebilen tümör yok
T1:İnsidental olarak saptanmış, nonpalpable, görüntülenemeyen tümörleri kapsar.
a:rezeke edilen dokuda tümör <%5
b:rezeke edilen dokuda tümör>%5
c:PSA yüksekliği gibi bir nedenle yapılan İİB’de tümör mevcut.
T2:tümör prostatta sınırlı.
a:tümör bir lobun <%50
b:tümör bir lobun >%50
c:tümör her iki lobda
T3:tümör prostat kapsülünü aşmış.
a:ekstrakapsüler yayılım mevcut. Komşu organ tutulumu yok.
b:seminal vesikül(ler) tutulmuş.
T4:seminal vesikül organ dışında herhangi bir başka organ tutulumu mevcut.
Nx: lenf nodu değerlendirilmemiş
No: lenf nodu tutulumu yok.
N1: bölgesel lenf tutulumu mevcut.
Mx. metastaz durumu bilinmiyor.
Mo:metastaz yok
M1
a:bölgesel olmayan lenf nodu tutulumu mevcut.
b:kemik metastazı mevcut.
c: kemikten başka organ metastazı mevcut.
Evre I :T1aNoMo G1 Jewitt A1
II :T1aNoMo G2-4 Jewitt A2
T1b,cNoMo herhangi bir G Jewitt B
T2NoMo “ “ ”
III :T3NoMo “ “ Jewitt C
IV : T4………………………………….. Jewitt D
…………N1……………………….
……………………..M1………….
TEDAVİ
- Prostat kanserli hastada sağkalım tümörün yaygınlığı ile ilişkilidir. Tümör prostatta sınırlı olduğu zaman ortalama sağ kalım 5 yılın üzerindedir. Lokal ileri hastalık genellikle kürabl değildir. Bug rupta ortalama sağ kalım 5 yıl kadar uzun olabilmesine rağmen önemli bir grup prostat kanserinden ölmektedir. Metastatik prostat kanseri de kürabl değildir ve ortalama sağkalım 1-3 yıl arasındadır. Bu grup hastaların önemli bir kısmı prostat kanserinden ölecektir. Prognozu etkileyen diğer faktörler tümör gradı, hasta yaşı, eşlik eden hastalık, ve serum PSA değerleridir.
- Kötü differansiye tüömörlerin daha fazla metastaz yapma ihtimali vardır ve daha kötü seyirlidirler. Radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda klinik olarak tüörün T evresi, Gleason skoru, tedavi öncesi PSA değeri gibi faktörler nüks riskini tahmin etmede kullanılabilir Bir çok çalışmada flow-sitometri ile DNA ploidisinin gösterilmesi patolojik C ve D1 evre hastalarda bağımsız bir prognostik faktördür. Diploid tümörler, tetraploid ve anöploid tümörlerden daha iyi seyirlidir.
- Net tedavi stratejileri genellikle genç ve komorbid hastalığı olmayan hastalar için kullanılır. Serum asit fosfataz yüksekliği hem lokalize hem de yaygın hastalıkta kötü prognoztik faktördür. Radikal prostektomiden sonra saptanabilir PSA’lı hastalarda lokal tedavide başarısızlık veya metastaz ihtimali yüksektir. Bununla birlikte bu gibi hastalarda uzun süre klinik olarak semtom oluşmayabilir.
- Böylece, artmış veya hareketlenmeye başlamış PSA temelinde başarısızlığın biyokimyasal delilleri tedaviyi değiştirmek için yeterli olmayabilir. Örneğin, küratif amaçlı radikal prostektomi yapılan yaklaşık 2000 hastalık bir serinin retrospektif analizinde 5.3 yıllık bir takip süresince 315 (15%) hastada anormal PSA değeri (biyokimyasal nüks) saptandı. Bu hastaların 103’ünde (%34) klinik nüks gelişti. Biyokimyasal nüksten sonra ortalama klinik metastaz gelişme 8 yıldı. Metastaz geliştikten sonra ortalama sağkalım 5 yıldı.
- Küratif amaçlı radyoterapiden sonra yükselmiş veya hareketlenen PSA klinik nüks için prognostik bir faktör olabilir. PSA başarısızlık kriterleri tanımlanmasına rağmen klinik progresyon ve sağkalım yerine kulllanıma geçmemiştir. Böylece biyokimyasal başarısızlık temelinde ek tedavi verme kararı zordur. PSA başarısızlık tanımlamasının genel sağ kalım için anlamı bilinmiyor ve cerrahi serilerde olduğu gibi radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda da Klinik anlamı net olmayabilir.
- Hormonal tedaviden sonra, saptanamayan düzeylere kadar PSA seviyesinin düşmesi progresyonsuz dönem süresi hakkında bilgi sağlar. Bununla beraber, PSA da %80’den daha az azalma prediktif olmayabilir. PSA ekspresyonu hormonal kontrol altında olduğu için hormonal tedavi ile PSA düzeyinde azalma tümör cevabından bağımsız olabilir. Böylece klinisyen hormon tedavisne hastanın cevabını monitörize etmek için yalnız PSA seviyesine güvenmez. Klinik kriterlerde takip edilmelidir.
Cerrahi: evre I-II, genç (<70 yaş) ve genel yaşam beklentisi yüksek hastalarda yapılabilir.
- retropubik yaklaşım:
- 2. perineal yaklaşım: geniş ekszyon gerekir
laporoskopik LND morbiditeyi azaltabilir.
LND tanı ve sonraki tedavi planı için gereklidir.
LND morbiditeyi artırır.
LN tutulumu olan hastalarda radikal cerrahi yapılmaz.
- Neoadjuvan hormonal tedavi: değerlendirme altındadır. çalışmalardan henüz yeterli sonuç elde edilmemiştir ve mevcut sonuçlar tatmin edici düzeyde değildir.
- Cerrahi sonrası: organ sınırlı tm
yer sınırlı hastalık EKSTRAPROSTATİK HASTALIK
cerrahi sınır pozitif hastalık “ ”
Ekstraprostatik hastalıkta rekürrens riski yüksektir. Bu hastalar çalışma gruplarına, ek hormonal tedaviye ve radyoterapiye adaydır.
- Komplikasyonlar: impotans, idrar ve fakal inkontinans. Bu komplikasyonlar yaşla daha da artar. Sinir koruyucu cerrahi ile bu komplikasyon oranları anlamlı şekilde azalmaktadır.
Cryosurgery: sonuçlar hakkında yeterli bilgi yok. Henüz değerlendirme altında.
Radyoterapi:
- Evre I-II-III hastalarda uygundur.
- metastaz olmamalıdır.
- evreleme laparotomisi ve LND gerek yok.
- klinik ve patolojik olarak tutulmamış lenf nodlarının tutulmasına gerek yok.
- cerrahiye aday ancak komorbid hastalığı olan hastalarda uyguntekniklerle sorunsuz uygulanabilir.
- PSA>15ng/ml olması radyoterapi başarısızlığı için bir göstergedir.
10 yıllık sağ kalım: T1= %79
T2= %66
T3= %55
T4= %20
Komplikasyonlar: cerrahiye benzer komplikasyonlar görülür. 70 yaşın üzerinde bu komplikasyonların oranı artar. Ayrıca TURP yapılan hastalarda strüktür oluşmasını engellemek üzere radyoterpi 4-6 hafta sonra yapılmalıdır.
Brakiterapi: T1-2, düşük gleason skorlu ve düşük PSA’lı hastalarda bir çok merkez uygulamaktadır.
EVRELERRE GÖRE TEDAVİ:
Evre I:
- radikal cerrahi, radyoterapi, intersitisyel radyoisitop implantastonu ve bekle gör tedavi yaklaşımlarının sonuçları benzerdir. Genç ve yaşam beklentisi olan hastalarda ceraahi-radyoterpi- intersitisyel radyoisitop implantastonu üzerinde durulmalıdır. Karar; hastanın yaşı, eşlik eden hastalıklar ve hastanın tercihlere göre verilmelidir.
Standart tedavi:
- Seçilmiş hastalarda dikkatli gözlem
- Eksternal radyoterapi
- Radikal prostatektomi: kapsüler yada seminal vseikül tutulumu olan ve cerrahiden 3 hafta sonra ölçülebilen PSA’lı hastalarda postoperatif RT düşünülmelidir.
- İntersitisiyel radyoizotop: I-125, palladyum ve iridyum ile yapılmaktadır. Tedavi sonuçları diğer tedavi yöntemlerine benzerdir. Komplikasyon oranları daha düşüktür.
- Konformal radyoterapi
Evre II
(T1NoMo)
- radikal cerrahi, radyoterapi, intersitisyel radyoisitop implantastonu ve bekle gör tedavi yaklaşımlarının sonuçları benzerdir. Genç ve yaşam beklentisi olan hastalarda cerrahi-radyoterpi- intersitisyel radyoisitop implantastonu üzerinde durulmalıdır. Karar; hastanın yaşı, eşlik eden hastalıklar ve hastanın tercihlere göre verilmelidir.
Standart tedavi:
- Radikal prostatektomi: kapsüler yada seminal vseikül tutulumu olan ve cerrahiden 3 hafta sonra ölçülebilen PSA’lı hastalarda postoperatif RT düşünülmelidir.
- Seçilmiş hastalarda dikkatli gözlem
- Eksternal radyoterapi
- İntersitisiyel radyoizotop: I-125, palladyum ve iridyum ile yapılmaktadır. Tedavi sonuçları diğer tedavi yöntemlerine benzerdir. Komplikasyon oranları daha düşüktür.
- Konformal radyoterapi: çok sayıda devam eden çalışma vardır.
(T2NoMo)
- radikal cerrahi, radyoterapi ve intersitisyel radyoisitop implantastonu tedavi yaklaşımlarının sonuçları benzerdir. Karar; hastanın yaşı, eşlik eden hastalıklar ve hastanın tercihlere göre verilmelidir.
Standart tedavi:
- Radikal prostatektomi: kapsüler yada seminal vseikül tutulumu olan ve cerrahiden 3 hafta sonra ölçülebilen PSA’lı hastalarda postoperatif RT düşünülmelidir.
- Eksternal radyoterapi
- Seçilmiş hastalarda dikkatli gözlem
- İntersitisiyel radyoizotop: I-125, palladyum ve iridyum ile yapılmaktadır. Tedavi sonuçları diğer tedavi yöntemlerine benzerdir. Komplikasyon oranları daha düşüktür.
- Konformal radyoterapi: çok sayıda devam eden çalışma vardır.
- Cryosurgery : uzun dönem sonuçları bilinmiyor.
Evre III
- radikal cerrahi, radyoterapi ve intersitisyel radyoisitop implantastonu tedavi yaklaşımları ile tedavi yapılmaktadır.
Standart tedavi:
- Eksternal radyoterapi : (konformal rt?)radyoterpiye erken dönemde hormonal tedavinin eklenmesi genel sağkalım, hastalıksız sağkalım ve neden-spesifik ölüm sonuöların faydalı olabimektedir. Hormonal tedavi eklenmesi üzerinde durulmalıdır.
- Hormonal tedavi
- Radikal prostatektomi: kapsüler yada seminal vesikül tutulumu olan ve cerrahiden 3 hafta sonra ölçülebilen PSA’lı hastalarda postoperatif RT düşünülmelidir. Neadjuvan ve adjuvan hormon tedavisinin rolu tartışmalıdır.
- Seçilmiş hastalarda dikkatli gözlem
- Semptomatik tedavi: standart tedavi yaklaşımlarına ek olarak izotop tedavisi ve cryosurgery yapılabilir.
Evre IV
Standart tedavi hormanal tedavidir. Semptomatik amaçla diğer tedavi yaklaşımları eklenebilir.
Standart tedavi:
1. Hormonal tedavi
a. Orişektomi veya orişektami+androjen blokajı
- LHRH analoğu ( flare fenomeni için başlangıçta androjen blokajı ile)
- LHRH+androgen blokajı
d. Estrojenler
- Mo hastalarda kür amaçlı RT : hormonl tedavi ile birlikte düşünülmelidir.
- Palyatif cerrahi
- Bekle gör
- Radikal prostektomi+orişektomi?
- Kemoterapi?
Rekürren hastalık
- Lokal nüksler için radyoterapi ve cerrahi planlanabilir, ancak lokal nüks gözlendiği zaman bunların ancak %10’da uzak metastaz yoktur. Bu nedenle izole lokla nüks görülen hastalar kesin tedaviden önce metastaz açısından tetkik edilmelidir.
- İler evre hastalık nüksleri: mtesataik hastaların hemen hepsinde2 yıl içinde hormoal tedaviye direnç gelişir. Hormonarefrakter prostat kanserli hastalarda performans statusu, yüksek alkalen fosfataz ve kreatinin düzeyi, hormona yanır süresinin 1 yıldan kısa olması gibi faktörler kötü prognostik faktörlerdir.
- Bu hastaların tedavisinde
- Primer olarak kullanılan LHRH anologları veya östrgenlere devam edilir. EORTC’nin bir çalışmasında tedaviye devam etmenin sağ kalım avantajı sağladığı bildirilmiş, daha sonra bir SWOG bu doğrulanmamıştır.
- Seçilebilecek herhangi bir ikinci seçim ilacın (aminoglutemid, östrogen,ketakanazol, androjen blokajı, prednizolon) ortalama marker ve klinik yanıtları yanıtı benzer şekildedir (sırasıyla %14-60 ve %0-25). Yanıt süresi 2-4 ayla sınırlıdır.
- Androgen blokajı alan hastalarda bu tedavinin kesilmesinin 2. Seçim diğer tedavilere benzer oranda cevap oluşturduğu bildirilmiştir. Bu nedenle yan etkilerde göz önünde tutulursa 2. Seçim için öncelikle düşünülebilir.
- Bu hastalarda tedavinin amacı palyasyonu sağlamaktır. Prednizolon tek başına palyatif tedavi için daha uygun bir seçim gibi durmaktadır.
- Kemoterapi. Çok sayıda eski-yeni ajan çalışılmıltır ve çalışmaltadır. Sağ kalım avantajı hiçbirinde gösterilememiştir.
PROSTAT KANSERİNDE HORMONAL TEDAVİ
- Hormonal yada androjen baskılama tedavisi, prostat kanserinde birçok basamakta kullanılır. Genel olarak bu tedavi ileri evre hastalarda % 80-90 remisyon sağlar. Medyan progresyonsuz sağkalım 12 aydan 33 aya çıkar. Hemen her hastada 2 yıl içinde hormona dirençli hastalık gelişir.
- Serum testesteron düzeylerini sıfırlamak yada fonksiyonlarını engellemek için birçok yöntem vardır. İlk olarak 1950’lerde östrojen ve orişektomi şeklinde yapılan hormonal tedavilerin sağ kalım ve yaşam kalitesini artırdığı saptanmış daha sonra LHRH analogları, srteroidal ve nonsteridal antiandrojenler geliştirilmiştir. Hormon tedavisi ilgili çak sayıda bilgi ve deneyeim olmasına rağmen haklen bir çok konuda tartışma vardır.
Primer Androjen Ablasyon Yöntemleri
Orişektomi
- Cerrahi kastrasyon birkaç saatlik bir periyot içerisinde dolaşımdaki testesteronu aniden düşüren bir ayaktan tedavi prosedürüdür. Orşiektomi bir tedavi seçeneği olarak önerildiğinde pratikliği ve maliyeti nedeniyle % 50′ye yakın hasta tarafından tercih edilmektedir. LHRH agonistleri tedavisini seçen erkekler, tedavi öncesi fonksiyon düzeyleri aynı olmasına rağmen orşiektomi olanlara kıyasla daha fazla genel seksüel fonksiyon problemi yaşamaktadırlar. Bu hastalar devam eden enjeksiyonlar nedeniyle kendilerini daha az oranda kanserden kurtulmuş olarak değerlendirmektedirler. Oysa bir başka çalışma ise orşiektomi olan erkeklerin LHRH agonistleri kullananlara oranla daha fazla pişmanlık duyduklarım söylemektedir.
Diethylstilbestrol
- Bir yarı sentetik estrojen bileşiği olan DES, prostat kanseri tedavisindeki ilk cerrahi olmayan seçeneklerden biriydi. Yaygın kullanımı potansiyel belirgin kardiovasküler ve tromboembolik toksisitesi nedeniyle sınırlandırıldı.
- VACURG ve EORTC’nin günde 3-5 mg DES kullandıkları öncü çalışmaları remisyon oranlarının orşiektomiye denk olduğunu göstermiştir. Yine de DES gruplarında genel mortalite, kardiovasküler ölümlerdeki artış nedeniyle daha yüksek bulunmuştur.
- Daha yeni bir çalışmada (EORTC 30805) orşiektomi ve 1 mg/gün DES’in eşdeğer oldukları görülmüştür. Bu çalışmada DES alan hastaların % 13′ünde kardiovasküler komplikasyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma saptanmışken orşiektomililerde bu durum söz konusu değildir. Komplikasyonların çoğu venöz yapıda olup ödem ve derin venöz tromboz şeklindedir. Lokal ileri ve metastatik hastalarda genel sağkahm ve sübjektif düzelme açısından 3 mg/gün DES tedavisinin LHRH agonistlerine eşdeğer olduğu gösterilmiştir.
- Metastatik hastalık tedavisinde ise DES’in flutamide üstün olduğu görülmüştür. Birkaç EORTC çalışması (30761 ve 30762) ise 3 mg/gün DES tedavisinin estramustin ve cyproterona eşdeğer olduğunu kanıtlamıştır.
- Belirgin kardiovasküler toksisitesi, meme büyümesi gibi komplikasyonları olmayan LHRH analoglarının üretilmesi ile ilk basamak hormonoterapi olarak DES kullanımı tamamen sonlanmıştır. Bugün için ABD’de insan kullanımına yönelik DES üretimi yapılmamaktadır.
Cyproteron
- Cyproteron asetat (CPA), androjen-reseptör blokajı yapan ve zayıf antigonadotropik etkiyle serum testesteron düzeyini azaltan steroid yapıda bir progestasyonel antiandrojendir. Kanada’da en sık monoterapi veya LHRH agonistlerinin başlanması ile görülen hastalığın alevlenmesini önleyici bir ajan olarak kullanılır. Aynı zamanda LHRH agonistleri ve orşiektomi ile androjen baskılama tedavisinin neden olduğu sıcak basmasını düzeltmek amacıyla da kullanılır. CPA iyi tolere edilmesine rağmen yüksek kardiovasküler komplikasyonlannın varlığı nedeniyle ABD’de kullanılmamaktadır.
LHRH agonistleri ve antagonistleri
- LHRH agonistlerinin üretimi (en sık kullanılanlar: leuprolide ve goserelin) ileri prostat kanseri tedavisinde bir devrim niteliğindedir. Cerrahi gerekliliğini ortadan kaldırarak önemli fiziksel ve psikolojik yarar sağlamıştır.
- Normalde LHRH hipotalamustan pulsasyonla salınır. Buna bağlı olarak FSH ve LH salgılanır. LH, testislerdeki Leydig hücrelerine bağlanarak testesteron üretimini destekler. Ancak LHRH agonistleri ile tedavi sonrası LHRH’a sürekli olarak maruz kalma nedeniyle sonunda hipofiz reseptörlerinde down regulation oluşur. Böylece FSH ve LH salimim inhibe olur ve testesteron üretimi azalır.
- LHRH agonistleri tedavinin başında ani bir LH yükselmesi ve ona eşlik eden testesteron düzeyinde artışa neden olurlar. Testesterondaki bu ani yükseliş prostat kanserinin büyümesinde de geçici bir artışa neden olabilir. Bu nedenle bazı hastalarda kemik ağrısında kötüleşme, üriner tıkanıklık veya kanserin hızlı büyümesine bağlı diğer bulgular görülebilir. Bu duruma flare fenomeni denir.
- LHRH agonistleri, DES ve CPA’dan daha farklı yan etki yaparlar. Kardiovasküler toksisite görülmez. LHRH agonistleri ve cerrahiyi kıyaslayan faz III çalışmalarda sağkalımda bir fark bulunmamıştır. Metastatik prostat kanserinde androjen ablasyonu için en sık kullanılan tedavi 3-4 ayda bir yapılan depo preparatları enjeksiyonudur. Birçok faz III çalışma bu preparatların eşdeğer etkinlikte olduğunu göstermiştir.
- Modifiye edilmiş gonadotropin releasing hormon preparatları içinde yeni bir ürün Abarelixtir. Standart LHRH agonistlerinden farklı olarak abarelix direkt LHRH antagonistidir ve flare fenomenine neden olmaz. Bu ilaç yeni bir faz III çalışma yapılarak leuprolid asetat ile karşılaştırıldı. Serum testesteron düzeyine bakılarak ölçülen medikal kastrasyon oram 15. günde abarelix grubunda % 75 leuprolid grubunda ise % 10 olarak saptandı. Abarelbc grubunda 15. günde PSA düzeylerindeki oransal düşüş de anlamlı olarak daha yüksekti. Ancak 29. gündeki PSA düzeyleri her iki grupta da benzerdi. Bu çalışma yeterli takip süresine ulaşmadığından, abarelix ve leuprolidin hastalık kontrolünde eşdeğer olup olmadıklarını belirlemekten henüz uzaktır.
- LHRH agonistleri, DES ve CPA’dan daha farklı yan etki yaparlar. Kardiovasküler toksisite görülmez. LHRH agonistleri ve cerrahiyi kıyaslayan faz III çalışmalarda sağkalımda bir fark bulunmamıştır. Metastatik prostat kanserinde androjen ablasyonu için en sık kullanılan tedavi 3-4 ayda bir yapılan depo preparatları enjeksiyonudur. Birçok faz III çalışma bu preparatların eşdeğer etkinlikte olduğunu göstermiştir.
- LHRH agonistleri tedavinin başında ani bir LH yükselmesi ve ona eşlik eden testesteron düzeyinde artışa neden olurlar. Testesterondaki bu ani yükseliş prostat kanserinin büyümesinde de geçici bir artışa neden olabilir. Bu nedenle bazı hastalarda kemik ağrısında kötüleşme, üriner tıkanıklık veya kanserin hızlı büyümesine bağlı diğer bulgular görülebilir. Bu duruma flare fenomeni denir.
- Normalde LHRH hipotalamustan pulsasyonla salınır. Buna bağlı olarak FSH ve LH salgılanır. LH, testislerdeki Leydig hücrelerine bağlanarak testesteron üretimini destekler. Ancak LHRH agonistleri ile tedavi sonrası LHRH’a sürekli olarak maruz kalma nedeniyle sonunda hipofiz reseptörlerinde down regulation oluşur. Böylece FSH ve LH salimim inhibe olur ve testesteron üretimi azalır.
PC-SPES
- PC-SPES bir prospektif faz II randomize çalışma ile değerlendirilen bitkisel bir üründür. Etkinliğinin arkasındaki mekanizma henüz tam anlaşılamamıştır. Toksisitesi ve biyokimyasal etkilerinin östrojenik olduğu görülmektedir. Yine de ürün analizinde bilinen östrojenlerle bir ilgi kurulamamıştır. Bitkisel bir ürün olduğu için de her tabletin eşit miktarda etkin madde içerip içermediği hakkında kesin bir şey söylenemez. Etkinliğinin değerlendirilmesinde rol alacak bir bulgu olarak da in vitro koşullarda PSA üretimini azalttığı gözlenmiştir. Laboratuar analizlerinde içerisinde warfarin olduğunun kanıtlarına rastlanmıştır. Çok yeni bir başka çalışmada ise DES kanıtlarına rastlanması nedeniyle tüm kullanılan preparatlar toplatılmıştır.
Nonsteroidal antiandrojenler
- Bicalutamide, flutamide ve nilutamid, testesteron ve dihidrotestesteronun androjen reseptörlerine bağlanmasını engellerler. Araştırmacışar karşılaştırmalı çalışmalar sonucunda metastatik hastalıkta bu ilaçların uygulamasının kastrasyon kadar etkili olmadığı kanısına varmışlardır. Antiandrojenlerin konvansiyonel dozda kullanıldıklarında yeterli androjen baskılaması sağlamamaktadır. Bu nedenle ileri prostat kanseri tedavisinde tek ajan olarak kullanılmamalıdırlar.
Kombine androjen blokajı
- Monoterapi ile androjen blokajı dolaşımdaki testesteronda % 90′lık bir düşüş yapar. Ancak perifer dolaşımdaki adrenal steroidlerin testesterona dönüşümü nedeniyle halen % 10 oranında testesteron bulunmaktadır.
- Geçmiş on yıldan daha uzun bir zamandır ürolojik onkoloji alanında sadece bir iki konu, hastaların monoterapi ile mi yoksa kombine androjen blokajı (KAB) ile mi tedavi edilmesi gerektiği sorusundan daha fazla karışıklık yaratmıştır.
- KAB tedavisi, LHRH agonistleri veya orşiektomiye bir nonsteroidal antiandrojen eklenmesinden oluşmaktadır.
- 1989′da başlayan yayınlanan ilk çalışmalarda KAB’in monoterapiye olan potansiyel üstünlüğünü göstermiştir. Çok sayıda çalışmada LHRH analoğu ve orişektomiye çeşitli antiandrojenler eklenmiştir. Bu çalışmalarda yaşam kalitesi, hastalıksız sağ kalım, genel sağ kalımda monoterapiye üstünlük saptanmıştır. Ek olarak ilk tedavi olarak KAB kullanmanın fiare fenomenini de azalttığı görülmüş. Ancak flare’i engellemenin sağkalım farkına bir katkısı olup olmadığı açık değildir.
- Daha sonraki çok sayıda çalışmadagenel sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım arasında anlamlı istatistiksel farklar görülmemiştir.
- 2000 yılında Prostate Cancer Trialists’ Cooperative Group KAB ile monoterapiyi karşılaştıran çalışmaları özetledikleri bir metaanaliz yayınladı. Bu analiz içerisinde % 98′i randomize edilmiş toplam 8275 hastayı kapsayan 27 çalışma bulunmaktadır. Tüm hastalar içerisinde KAB tedavisi alan hastaların 5 yıllık sağkalımı % 25.4 iken monoterapi alanların % 23.6′dır. bu % 1-2′lik fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.
- Alt grup analizinde cyproterone ile tedavi edilenlerin flutamide yada nilutamide ile tedavi görenlere oranla, özellikle kanser dışı ölümlere sekonder olarak, daha kötü bir gidiş gösterdikleri saptanmıştır. Cyproterone içeren çalışmalar dışarıda tutulduğunda nilutamide ve flutamide içeren KAB tedavisi ile anlamlı bir sağkalım artışı gözlenmektedir. Ancak bu sağkahm avantajı 5 yıl için % 5′i geçmemekte ve daha çok % 2-3′lük bir ilerlemeyi göstermektedir. Bu veriler sonucunda yazarlar ilk basamak hormonal tedavi olarak KAB’ın monoterapiye üstün olmadığını söylemektedirler.
- Var olan analiz ve datalara rağmen KAB’in kullanımı konusunda bir fikir birliği yoktur. Şu an için monoterapi mi KAB’mi konusundaki nihai karar hasta ve doktorun kendisine kalmıştır.
- KAB tedavisi, LHRH agonistleri veya orşiektomiye bir nonsteroidal antiandrojen eklenmesinden oluşmaktadır.
- Geçmiş on yıldan daha uzun bir zamandır ürolojik onkoloji alanında sadece bir iki konu, hastaların monoterapi ile mi yoksa kombine androjen blokajı (KAB) ile mi tedavi edilmesi gerektiği sorusundan daha fazla karışıklık yaratmıştır.
Radikal prostatektomi ile birlikte hormon tedavisi
Neoadjuvan tedavi
- Prostatektomi öncesi neoadjuvan hormon tedavisi (3 aylık KAB sonra prostatektomi ve yalnız prostatektomiyi karşılaştıran iki büyük çalışmada) cerrahi sırasında lokal kontrolun artmasına rağmen diğer sonuçlarda anlamlı fraklılık oluşturmamıştır. Bu çalışmaların genel sonucu, neoadjuvan tedavinin klinik araştırmalar dışında kullanılmaması gerektiği yönündedir.
- Üç aylık neoadjuvan androjen baskılamasının yeterli olmadığı düşüncesi ile yapılan çalışmalarda (6 ve 8 aylık neodjuvan KAB) lokal kontrolde ve PSA yanıtında daha ba şarılı sonuçlar bildirilmiş ancak takip süresinin kısa olması nedeni ile lokal ve marker nüks ile sağkalım sonuçları bildirilmemiştir.
Adjuvan tedavi
- Hem orişektomi veya LHRH hem de anti androjenlerle yapılan erken adjuvan hormonal tedavinin etkinliğini araştıran çalışmalarda progresyonsuz sağ kalım, sistemik hastalıksız sağ kalım ve kanserle ilişkili ölüm oranların anlamlı başarılar sağlansada hastaların genel mortalite ve sağ kalımlarında değişiklik olmamıştır.
- Prostat kanserinde hormonal tedavinin zamanlaması halen tartışmalı olmasına rağmen, cerrahi sırasında lenf nodu tutulumu saptanan hastalara erken androjen baskılama tedavisinin verilmesi konusunda gittikçe büyüyen bir fikir birliği vardır. Bu yaklaşım uzun dönem adjuvan tedavi verilmesinin toksisiteleri göz önüne alınarak dengelenmelidir.
Eksternal Radyoterapi ile birlikte hormon tedavisi
- Lokalize veya lokal ileri prostat kanserinde RT’ye androjen baskılama tedavisinineklenmesinin sonuçlarda ilerleme sağlayıp sağlamadığı konusunda bir çok çalışma yapılmıştır.
- Farklı sürede ve farklı protolde hormon tedavisi uygulanan bu çalışmalarda; loklal kontrolde, hastalıksız sağ kalımda, neden spesifik ölümde, uzak metastaz gelişme oranında anlamlı başarılar sağlanmıştır. Çalışmaların bir kısmında genel sağkalım avantajı gösterilmiş, bir bölümünde ise sağ kalım avantajı saptanmamıştır.
- Maksimum yararın sağlanacağı androjen baskılama tedavisinin uzunluğu halen bilinmemekte.
- Şu anki genel görüş, yüksek gradlı lokalize tümörlü hastalar ve lokal ileri tümörlü hastaların 2-3 yıllık bir androjen baskılama tedavisinden yarar göreceği yönündedir.
- Çalışmaların tümü RT’yi bir zaman diliminde RT ve androjen baskılaması ile karşılaştırdıkları için eleştirildiler. Bu çalışmaların hiç biri yalnız androjen baskılama tedavi kolu içermiyordu ve RT’siz bir hormon tedavisi kolu da kombine tedavi ile elde edilen sonuçlara benzer sonuçlar sağlayabilirdi. Bu soru RTOG-0011 çalışması ile gündeme alındı. Bu yüksek riskli hastalar için adjuvan tedavi verilen bir faz III çalışmaydı. Hastalar yalnız RT, iki yıl androjen baskılama tedavisi veya RT ve 2 yıllık bir androjen baskılama kombinasyonu kollarına randomize edildiler. Çalışma halen devam etmektedir.
Brakiterapi ile birlikte hormon tedavisi
Hem adjuvan hemde neadjuvan hormon tedavisinin brakiterapiye eklenmesi ile ilgili kapsamlı, prospektif bir çalışma yoktur.
İleri evre hastalıkta androjen baskılama tedavisi: ne zaman araya girilmeli
- PSA, normal prostat epitelyal hücrelerinde ve kanser hücrelerinde üretilir. Prostatektomi sonrası PSA ölçülememelidir. Eksternal RT veya brakiterapi sonrası, PSA azalır, plato yapar ve stabil kalır. Cerrahi ve RT sonrası ölçülebilir ve artan PSA rekkürent kanser anlamına gelir.
- Lokal ileri ve metastatik hastalıkta tedaviyi semptomlar başlayana kadar geciktirmenin prostat kanserine spesifik mortaliteyi artırmadığım söyleyen çalışmaları nedeniyle uygulanmıştı. Bu çalışmada sadece % 41 hasta prostat kanseri nedeniyle ölmüştü. Diğer tıbbi durumlardaki agressif yaklaşımların yaşam beklentisini artırması nedeniyle bu datanın uzun süre kabul görmeyeceği tahmin edilmişti. Bir analizinde DES ile yapılan erken tıbbi kastrasyonun plaseboya kıyasla lokal ileri ve metastatik hastalıkta istatistiksel sağkalım oranlarını artırdığı bulundu. Erken tedavi genç hastalar için en yararlı yöntem olarak öne çıktı.
- Daha yeni 4 çalışma da modern dönemde bekle ve gör yaklaşımını değerlendirmeye aldı. 1985-1993 yılları arası Medical Research Council çalışması lokal ileri veya asemptomatik metastatik prostat kanserli 938 hastayı ya erken (tanı sırasında) yada geç (semptomlar gelişinceye kadar) monoterapi ile tedavi kollarına randomize etti. Bu çalışmada daha önceki analiz bulgularından anlamlı olarak yüksek oranda hasta (% 67) prostat kanserine sekonder öldü. Bu çalışma hastaları uniform bir evreleme yapmadığı için eleştirilse de erken androjen baskılaması ile hastalığa spesifik ve genel sağkalımda artış olduğunu göstermiştir.
- Geç tedaviye başlanan hastalar anlamlı olarak daha fazla oranda hastalığa eşlik eden komorbid olaylara maruz kalmışlardır. Ek olarak tanı sırasında metastatik olan hastalar gözlemin medyan 9.ayında tedavi endikasyonu alabildiler ve birkaç hasta ölüm anında tedavisiz kalmıştı. MRC çalışmasının daha uzun dönem sonuçlarını veren yeni bir abstraktta ise erken tedavinin hastalıksız sağkalımı artırmaya devam etmesine rağmen, genel sağkalım farklarının gittikçe küçülmekte olduğu söylenmektedir. İlginç olarak erken tedavi kolunda daha fazla hasta kanser dışı nedenlerle ölmüş ve kardiovasküler hastalık nedeniyle ölümlerde bir artış gözlenmemiştir. Hormonal tedavinin morbidite ve mortaliteye neden olan yan etkiler yapıp yapmadığı açık değildir. Belki de hormonal tedavinin kanseri kontrol altına alması diğer eşlik eden durumların kendi doğal gidişlerine devam etmesine izin vermektedir.
- 1988-1993 arası ECOG radikal prostatektomi ve pelvik lenfadenektomi uygulanmış ve nodal metastaz saptanmış 98 hasta üzerinde erken hormonal tedavinin etkilerini araştırdı. Hastalar goserelin veya bilateral orşiektomi ile androjen baskılama (tedavi kolu) veya takip (kontrol kolu) kollarına randomize edildiler. Medyan 7.1 yıl takip sonrası erken hormonal tedavi verilen grubun istatistiksel olarak anlamlı daha iyi genel sağkahm (p = 0.02), progresyonsuz sağkalım (p < 0.001) ve prostat kanseri spesifik sağkalım (p = 0.001) oranlarına sahip olduğu saptandı. 10 yıl sonra erken tedavi alan hastaların istatistiksel sağkalım oranı yaklaşık % 80 iken, geç androjen baskılaması yapılanlarda % 55′di (p = 0.02). Bu çalışmanın sonucu, yüksek riskli prostat kanserli hastalarda erken androjen baskılamasını desteklemeye yarayan ek kanıt sağlar.
- Kesin guideline bulunmamasına rağmen, rekkürrent prostat kanserli hastanın PSA yükseldiği anda semptom başlamasını beklemeksizin androjen baskılama ile tedavi edilmesi yönünde gittikçe artan bir görüş birliği vardır. Bu özellikle agresif hastalığı (Gleason skoru > 8) olanlar için geçerlidir. Böylece artık tedavinin yan etkileri ve onlardan kaçınmanın potansiyel yöntemlerinin araştırılması ilgi alanına girebilmiştir.
Androjen baskılama tedavisinin yan etkileri
- Önceleri hormonal tedavinin iyi tolere edildiği kabul edilirdi. Hastaya sıklıkla anlatılan tek yan etki libido kaybıydı.
- Diğer yan etkiler şimdi bilinmektedir. Bunlar halsizlik, kilo alma, depresyon, osteopeni, anemi, kas atrofisi, jinekomasti, sıcak basması, kognitif fonksion kaybı ve HDL’de azalma.
- Ciddi semptomlar tedavinin değişmesini gerektirebilir. Örneğin östrojen kullanılmasıyla LHRH agonistleri veya orşiektomiye kıyasla daha az hastada sıcak basması görülür. LRHR agonistinin bir östrojenle yer değiştirmesi veya orşiektomi sonrası östrojen eklenmesi bu güçten düşüren problemlerin sıklığını ve ciddiyetini azaltabilir. Venlafaxine gibi diğer ilaçlar da sıcak basmasının ciddiyetinde azalma gösterebilir.
- Antiandrojen ve cyproterone nadiren beraber kullanılırlar ancak potansiyel fatal hepatotoksisiteye sahiptirler ve daha önceden karaciğer hastalığı olanlarda ihtiyatla kullanılmalıdırlar. Tedavi verilen hastaların Kc enzimleri monitörize edilmelidir.
- Jinekomasti hormon tedavisi öncesi çok kısa süreli XRT uygulanması ile azaltılabilir. Cinsel gücünü korumak isteyen hastalara ilk basamak tedavi olarak yüksek doz antiandrojen tedavisi veya finasteride ve antiandrojen kombinasyonu verilebilir.
Osteopeni/osteoporozis
- Hormonoterapi bir kez başlandığında çoğu zaman yıllarca devam eder. Androjen baskılaması ile uzun süren tedavi ciddi semptom veren osteoporozise yola açar. İntermitant androjen blokajı yapılan bir çalışmada bile lomber vertebra ve kalçada yapılan kemik mineral yoğunluğu değerlendirmesinde, hastaların % 46′smda osteopeni, % 20′sinde osteoporozis saptandı. Benzer bir çalışmada en az 12 ay androjen blokajı yapılan hastaların % 50sinde asemptomatik vertebral fraktür geliştiği tespit edildi.
- Pamidronat ve zoledronik asit prostat kanserli hastalarda osteoporozu, kemik metastazı gelişme oranı ve zamanını, ağrı palyasyonunu anlamlı sekilde düzeltmektedir.
Klasik androjen baskılamasına alternatifler
Androjen baskılama tedavisinin testesterona bağlı kanser hücrelerini baskılarken oluşturduğu yan etkileri ve toksisitesini azaltmaya yönelik bazı stratejiler araştırılmaktadır.
İntermitant androjen blokajı (IAB)
- Klotz ve arkadaşları 1986′da intermittant endokrin tedavi verdikleri ileri prostat kanserli 20 hastalık bir çalışma yayınladılar. 19 hasta DES, 1 hasta flutamide aldı. Klinik yanıt alınıncaya kadar, medyan 10 aylık bir süre (2-70 ay), tedavi devam etti. Bu aşamada tedavi kesildi ve daha sonra progresyon gelişince tekrar başlandı. Tedavi kesilmesinden relapsa kadar geçen süre medyan 8 aydı (1-24 ay). Relaps sonrası tüm hastalar tedaviye yanıt verdiler.
- Şato ve arkadaşları invitro çalışmalarında, geri dönüşümlü androjen baskılaması döngüsünün androjen bağımlı hücrelerde apoptotik potansiyelin kazanılmasına izin verdiğini ve böylece takip eden androjen bağımsız duruma daha yavaş geçiş sağlandığını gösterdiler. Bir çok faz II klinik çalışmada IAB’nın, sürekli androjen blokajının yaptığı yan etkileri azaltabileceği görüşü desteklendi. Hastaların tedavisiz dönemde daha iyi yaşam kalitesine sahip oldukları belirtildi.
- Bir çalışmada bu tedavisiz dönemde % 42 hastanın kendilerini daha enerjik hissettikleri, % 60oranında sıcak basmasının kaybolduğu ve % 33 oranında azaldığı, libidonun % 75 oranında arttığı, ereksiyonun % 62 oranında iyileştiği gösterilmiştir. IAB ve sürekli tedavi alanlar arasındaki sağkalımların retrospektif olarak karşılaştırılmasında sonuçların benzer olduğu saptandı. Ek not olarak denilebilir ki, 6-12 ay androjen ablasyonu yapılan hastaların yaklaşık % 20-25′i blokaj durdurulduğu zaman gonadal fonksiyonlarını kazanamamakta, serum testesteronları artmamakta ve semptomları düzelmemekte.
- 6-9 ay androjen blokajı yapılan hastalarda en düşük PSA düzeyi elde edildiğinde LHRH analogları ile tedavi kesilir. Birkaç ay sonraki dönemde testesteron yükselmesi olur. Bu artışı takiben yaşam kalitesinde artış görülür ancak androjen bağımlı hücrelerde proliferasyon başlar. Bazı noktalarda genellikle PSA 4-10 arası yükseldiğinde, androjen baskılaması tekrar başlanır. Bu döngü hastada androjen bağımsız kanser gelişinceye kadar devam eder. Southwest Oncology Group (SWOG), National Cancer Instıtute of Canada (NCIC), South European Uro-Oncological Group (SEUG) ve German Cancer Society çok merkezli geniş randomize faz III çalışmalarla IAB’nin progresyonsuz sağkalım, genel sagkahm ve yaşam kalitesi üzerine olan etkilerini araştırmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları yayınlanıncaya kadar IAB yaklaşımı deneysel kalacaktır.
Sequential androjen blokajı (SAB)
- Bir nonsteroidal antiandrojenin (flutamide, bicalutamide, nilutamide) finasteride ile kombine edilmesi, testesteronun onun aktif metaboli’ti olan dihidrotestesterona dönüşümünü durdurur ve böylece her ikisinin androjen reseptörlerine bağlanmasını engeller. SAB adı verilen bu yaklaşım, dolaşan testesteron düzeyi normal kalırken hücresel düzeyde androjen baskılanmasına neden olur. Faz II çalışmalarda bu tedavi ile hastaların büyük çoğunluğunda seksüel potansiyel korunurken serum PSA düzeyinde düşüş sağlandığı gözlenmiştir. Şu ana kadar bu yaklaşım faz III çalışmalar yapılarak geleneksel androjen baskılaması ile karşılaştırılmadı ve sağkalım üzerine etkileri bilinmemektedir.
- Önceleri esas olarak seksüel fonksiyonlarını korumak isteyen ileri evre hastalarda kullanılırken, şimdilerde primer tedavi sonrası biyokimyasal nüks gelişenlerin tedavisinde protokol dışı uygulama olarak kullanılmaktadır. Bu tür bir tedavi kanıtsızdır ve etkisi kesin değildir.
- Buna rağmen en az bir çalışmada PSA yükselmeye başladığında androjen baskılaması yapılan hastaların yaklaşık %80′inde SAB tedavisine yanıt alındığı gösterilmiştir. Bunun sonucunda gelecekte ileri evre prostat kanserli hastalarda SAB’ın ilk seçim tedavi olabileceği söylenebilir.
Periferal androjen blokajı (PAB)
- Nonsteroidal antiandrojen olarak bicalutamide’in etkin dozu 50 mg/gün’dür. Çalışmalar ileri evre prostat kanserli hastalarda 150 mg/gün’lük bir dozun kastrasyon veya CAB kadar etkili olabileceğini bildirmişlerdir. Bu yüksek doz yaklaşımı bazen PAB olarak adlandırılır.
- 2 randomize çalışmayla bu tedavi klasik androjen baskılama tedavisi ile karşılaştırılmıştır. 805 metastatik (M1) ve 480 biyokimyasal ileri (Mo) prostat kanserli hastanın verileri toplanmıştır. Medyan 6.3 yıllık takipte Mo hastalar içinde 150 mg/gün bicalutamide ve medikal veya cerrahi kastrasyön arasında genel sağkalım ve progresyona kadar geçen süre açısından istatistiksel anlamlı bir fark olmadığı gözlenmiştir. M1 hastalar içinse kastrasyon lehine 6 haftalık bir genel sağkalım avantajı vardır.
- Androjen baskılama tedavisi ile kıyaslandığında yüksek doz bicalutamide ile yapılan PAB daha iyi tolore edildi. Yüksek oranda (yaklaşık % 50) jinekomasti vardı. Bu çalışma ile androjen blokajı gereken hastalarda PAB’in alternatif olabileceği söylenebilir.
Maliyet
- Sosyal düzeyde androjen baskılama tedavisi değerlendirilirken maliyet de bir konu olarak karşımıza çıkmaktadır. Metastatik ama hormon duyarlı bir hasta ortalama 18-24 ayda hormon tedavisine yanıt verir. Sadece PSA yükselmesi olan hastalar bile uzun dönemde tedaviye yanıt verir. Bir çok hasta hastalığı androjenden bağımsız hale geldiğinde bile androjen baskılama tedavisi almaktadır. Hastaların orşiektomi sonrası uzun süre hastanede kaldıkları eski çalışmalarda bile cerrahi uygulamanın maliyeti ortalama süreli bir LHRH agonisti tedavisinin maliyetinden daha azdır. Karar vermede hastanın beklenen sağkalımı önemli bir rol oynamaktadır. Çok ileri evreli hastalar ve beklenen yaşam süresinin kısa olması, bizi LHRH agonistleri ile 1-2 injeksiyon yapılmasına bağlı hem yeterli palyasyon hem de düşük maliyete ulaştırabilir.
- Maliyet aynı zamanda monoterapi mi KAB mı kararı verilirken de gündeme gelir. Yakın tarihli bir çalışma yaşam kalitesi analizleri ile birlikte değişik androjen ablasyon yöntemlerinin (DES, orşiektomi,medikal monoterapi ve KAB) maliyetlerini değerlendirdi. Orşiektomi, KAB ve LHRH agonistleri ve antiandrojenlerin sağkalım va yaşam kaştesinde benzer etkileri olduğu görüldü. Yıllık maliyet DES için 36 $, depo LHRH agonistleri için 4995 $ ve anti androjenler için 2842 $ olmuştur. Orşiektominin bir kezlik maliyeti 3360 $’dır. En göreceli maliyet açısından en az yararlı yöntem KAB olmuştur. Bu çalışmada orşiektomi+ antiandrojenin hayat boyu maliyeti 20700 $ İken antiandrojen+LHRH agonistinin maliyeti 40300 $ olmuştur.
Gereğinden fazla seçenek?
- Hormonal tedavi için bir çok seçenek vardır. Bunlardan biri zamanlamadır. Hastalar bir çok noktada tedaviye alınabilirler: lokal tedavi sonrası erken, lokal tedavi sonrası PSA’nın ilk yükseldiği zaman, kesin bir PSA düzeyinde (ör: 4), kemik taraması pozitif olduğunda, semptomlar geliştiğinde veya belirli bir düzeyda PSA iki katına çıktığında (ör:6 aydan kısa sürede).
- Genel olarak literatür kötü prognostik markerları veya pozitif nodu olan ileri lokal tümörlü hastaların lokal tedavi sonrası adjuvan tedaviden yararlanabileceğini söylemektedir. Açıkça semptomatik metastatik hastaların tedaviye gereksinimleri vardır. Bir çok çalışmadan elde edilen veriler hastaları hastalığın erken döneminde tedavi etmek konusunda gittikçe artan bir eğilim olduğunu göstermektedir. Fakat şu an için PSA progresyonu olan veya asemptomatik metastatik hastalık için hormon tedavisinin zamanlaması hakkında verilebilecek tek doğru bir cevap yoktur.
- Eğer karar hormonal tedavinin başlaması yönünde alınırsa uygun tedavinin seçimi mevcut datalar göz önüne alınarak hastanın gereksinimleri doğrultusunda yapılmalıdır. Yan etkiler hesaba katılacaksa karar, intermittant, periferal veya sequential androjen blokajı çalışmalarından birine göre verilmelidir.
- LHRH agonistleri, KAB veya orşiektominin hepsi standart tedavi olarak kabul edilebilir. Maliyet ve hasta tercihleri seçime yardımcı olabilir. DES çok sınırlı da olsa halen ABD’de bulunmaktadır. Kardiovasküler toksisitesi nedeniyle ikinci seçim hormonal tedavi olarak bırakılmalıdır. Bazı hastalar nutrisyonel tedavi yada herbal ürünleri tercih edebilirler.
Son analizde: uygun hormonal tedavi morbidite ve mortaliteyi azaltmalıdır. Ne zaman araya girmeliyiz bölümünde tartışıldığı gibi var olan kanıtlar erken androjen baskılama tedavisinin mortalite yararı olduğunu desteklemektedir. Demers ve arkadaşlarının yakın tarihli ve 56000 hasta üzerinde yapılan bir çalışmasında, diyagnostik teknikler ve lokal terapilerdeki ilerlemeyle beraber adjuvan veya erken hormonal tedavilerin kullanımındaki artışa paralel olarak prostat kanserine bağlı mortalitenin keskin bir düşüş gösterdiğini belirtilmektedir. Ajuvan olarak ve uygun zamanda tedavi verilmesi için yaşam kalitesi, yaşam niceliği ve maliyetin tümünün daha kesin tanımlanmasını gerektirmektedir. Faz III kanıtlara katı olarak sınırlı kalanlar için, yukarıda tanımlanan ‘standartlar’ her klinik karar yöntemini dikte ettirebilir. Daha kişiselleştirilmiş yaklaşımları arzu eden hekim veya hastalar diğer seçenekleri keşfedebilirler.
Prostat kanseri
