Androjenlerin AS’deki Rolü

AS, erkekleri daha sık ve muhtemelen kadınlardan daha ciddi bir şekilde etkiler. Dolayısıyla, hastalığın patogenezinde androjenlerin rolü olduğu öne sürülmüştür. Androjenik özellikleri olan steroid hormonlar arasında testosteron, 5 – α DHT, androstenediyon, DHEA ve DHEAS vardır. Adrenal korteks, kadınlardaki androjenlerin önemli bir kaynağıdır. DHEA ve bunun sülfatlı konjügesi olan DHEAS, yetişkin erkek ve kadınlardaki en ağırlıklı androjenik adrenal steroidlerdir. DHEA’nın kendisi, sadece zayıf androjenik etkinliğe sahiptir ve testosteronun vücutta 17 – beta östradiole çevrilmesinde bir öncü olarak rol oynar. Cinsiyet steroidlerinin cinsiyet farklılaşmasında, ikincil cinsiyet karakterlerinin gelişmesinde ve üremedeki rolü iyi bir şekilde bilinmektedir, fakat androjenlerin AS’nin patogenezindeki rollerine ilişkin ipuçları sağlayabilecek olan, androjenlerin immün sistem üzerindeki modülatör etkilerine ilişkin bilgiler yeni yeni ortaya çıkmaktadır. Teorik olarak cinsiyet steroidleri, immün sistem ve mikroorganizmalar arasındaki etkileşimler, kalıtsal olarak yatkınlığı olan şahıslarda AS’nin gelişimine yol açabilir. Bazı bulgular, cinsiyet steroidlerinin immün cevapların modülatörleri olduğuna işaret etmektedir, fakat aradaki bu bağlantının altında yatan in vivo mekanizmalar tam anlaşılamamıştır. Birincisi, kadınlardaki serum IgM ve IgG seviyeleri erkeklerdekinden daha yüksektir. Bunun aksine, kadınlar erkeklere nazaran daha düşük seviyede antikor bağımlı hücre aracılı toksisite ve NKC toksisitesi etkinliği sergiler. İkincisi, cinsiyet hormonlarının lökositlerin işlevlerini doğrudan doğruya etkileyebileceğini gösterir şekilde, immünokompetan hücrelerde cinsiyet steroidlerinin bağlanacağı yerler vardır ve yine bu steroidler, bu hücrelerce metabolize edilebilmektedir. Üçüncüsü, yapılan deneysel çalışmalar, kısırlaştırmayla veyâ dışarıdan cinsiyet hormonlarının verilmesi yoluyla otoimmün hastalıkların seyrinin değiştirilebileceğini göstermiştir. Yardımcı T hücreleri, sitokin salgılarına ve verdikleri cevaplara göre Th1 ve Th2 diye iki alt gruba ayrılır. Gebelik esnasında, Th1 / Th2 dengesi Th2 lehine bozulur ve cinisyet steroidlerinin T hücrelerindeki sitokin üretimi üzerindeki in vitro etkilerine yönelik olarak, oldukça karmaşık etkiler olduğunu gösteren kapsamlı çalışmalar yapılmıştır. Androjenlerin AS’nin etyolojisiyle alâkalı olduğu hipotezine bir destek olarak, bazı araştırmacılar AS’li hastalardaki testosteron seviyelerinin kontrollere göre biraz daha yüksek olduğunu rapor etmişlerdir. 17 – beta östradiol seviyelerindeyse, AS’li hastalarla kontrol grubu arasında belirgin bir farklılık gözlenmemiştir. AS’li erkek hastalarda, progesteron seviyelerine yönelik bir çalışma yapılmamıştır.

Hastaların Yakınları :

Parental hormonların yenidoğanın cinsiyetini etkileyebileceği yönünde, bazı tahminler vardır. Bu tahminlere dayanılarak, AS’li anne ve babalardaki normalin üstündeki androjen seviyeleri, bunların erkek çocuklarında hafif bir artışa yol açabilir. AS’li ebeveynlerin çocuklarında çarpık bir cinsiyet dağılımı olup olmadığını güvenli bir şekilde değerlendirmek için, literatürde yeterli veri mevcut değildir. Uzmanlar, yakın geçmişte hepsi de birincil AS tanısı almış olan 651 hastaya bir anket gönderdiler. Bunlardan elde edilen veriler, bilgisayar kayıtlarının bir parçasıdır. Bu 651 hastadan 387’si, kendilerine gönderilen anketi cevaplamışlardır. Belirtileri muhtemelen psöriyazise veyâ enflamatuvar barsak hastalığına bağlı olan 65 hastanın hâriç tutulması sonrasında, 278’i beyaz ve 44’ü de diğer ırklardan olan birincil AS’li 322 hasta, analize alındı. Bu hastalardan, toplam olarak 225 erkek ve 239 kız çocuğu dünyaya gelmiştir. Elde edilen bu veriler, daha önce bahsedilen hipotezi desteklememektedir ve daha önceden James tarafından yayınlanan ve erkek çocukların sayısının daha fazla olduğunu öne süren raporla da çelişmektedir.

GONADAL HORMON SEVİYELERİ :

Eğer serum testosteron seviyeleri, AS’li hastalarda kontrollere nazaran gerçekten daha yüksek ise, bunun arkasındaki biyolojik mekanizmanın ne olduğu sorusu akla gelir. Testosteronun testislerden salgılanması, LH ile uyarılmasına bağlıdır. Testosteron ve bunun metabolitleri, serumdaki testosteron seviyesini normal sınırlarda tutmak için hipotalamusa ve hipofize geri besleme sinyaleri gönderirler. Testosteronun (geri besleme etkileri de dahil) biyolojik etkilerinin, testosteronun serbest kısmı tarafından gerçekleştirildiğine dikkat edilmelidir. Testosteronun % 60 – 70’i SHBG proteinlerine, % 30 – 35’i de albümine bağlıdır. Sadece % 2’lik bir kısım serbest hâldedir ve hücre içine girerek, özel reseptörler aracılığıyla biyolojik etkiler gösterir. Karaciğer rahatsızlıkları, hipertiroidizm veyâ östrojen kullanımı gibi durumlarda, serum SHBG seviyeleri artar. Bazı vakalarda, bu durum dolaşımdaki toplam testosteron seviyesinin artmasına yol açabilir, fakat bu, bağlanma oranının yüksekliğinden dolayı daha fazla biyolojik etkinlik anlamına gelmez. AS’li 50 erkek hastayla kontroller arasında, serum SHBG seviyeleri yönünden bir farklılık olmadığı gösterilmiştir. LH ve FSH, gonadal steroidogenezde önemlidirler. Erkeklerde, LH testislerdeki Leydig hücrelerinden testosteron, FSH ise sperm üretimini uyarır. Kadınlarda, LH ovülasyonu ve over kaynaklı androjen salgısını, LH ve FSH ikisi birden over kaynaklı 17 – beta östradiol üretimini ve salgısını uyarır. Sadece bir çalışmada, AS’li erkek hastalarda kontrollere göre LH seviyelerinde artış tesbit edilmiştir. AS’li erkek hastalara hCG enjeksiyonundan sonra, testiküler hormon üretiminde uyarılma ve testosteronun testiküler rezervinde istatistiki yönden belirgin olmayan bir azalma olduğu tesbit edilmiştir. Bir diğer çalışmada, AS’li 37 erkek hastadaki serum FSH seviyelerinin, 100 kişilik kontrol grubuna göre daha az olduğu bulunmuştur (ortalama 3,7;’ye karşılık 7,8 UI / Litre). Bu iki çalışmanın aksine, yapılan diğer çalışmalarda erkek ve kadın AS hastalarında FSH seviyeleri yönünden bir anormallik bulunmamıştır. Gonadal hormon salgılarının gonadotropinlerce düzenlenmesi, AS’den etkilenmemiş gibi görünmektedir. Sonuç olarak, testosteron veyâ diğer cinsiyet steroidlerinin salgısının gonadotropik uyarımının, AS’li hastalarda kontrollere göre daha farklı olma ihtimâli azdır. Hafif androjen duyarsızlığı vakaları, toplam testosteron, östradiol ve LH seviyelerinde artışa yol açabilir, fakat bu endokrin profile AS’li hastalarda pek rastlanmamıştır. Prolaktin, göğüs gelişimini ve süt salgısını uyarır ve aynı zamanda, prolaktinin immün sistemi uyarıcı etkileri de vardır. Hiperprolaktinemi gonadotropin salgısını değiştirebilir, fakat serum prolaktin seviyeleri AS’li erkek hastalarla kontroller arasında bir farklılık göstermez.

CİNSİYET HORMON SEVİYELERİNİ ETKİLEYEN UNSURLAR :

Eğer testosteronun gonadotropik olarak düzenlenmesi, AS’li hastalarda rapor edilen androjen seviyelerindeki artıştan açık bir şekilde sorumlu değilse, o zaman diğer hangi mekanizmalar bu duruma bir açıklama getirebilecektir ? Yaş, şişmanlık, sigara, alkol, beslenme alışkanlığı, günün vakti, mevsimler ve kadınlardaki âdet döngüsü gibi bazı unsurlar, cinsiyet steroidlerinin seviyesini etkileyebilir. DHEA ve bunun sülfatlı konjügesi olan DHEAS, üçüncü on yılda en üst seviyelerine ulaşır ve daha sonra, ilerleyici bir şekilde alt seviyelere doğru düşer. Testosteron ve androstenedion da, yaşlanmayla birlikte yine ilerleyici ve fakat daha az belirgin bir düşüş gösterirler. Şişmanlık, testosteron ve androstenedionda düşüle ve çevre yağ dokusundaki dönüşünden dolayı 17 – beta östradiol artışıyla birliktedir. Bazı ilaçlar da, androjen seviyelerini etkileyebilir. Kortikosteroid tedavisi ACTH’yi baskılayarak adrenal androjen seviyelerini azaltmasına rağmen simetidinin, spironolaktonun ve ketokonazol gibi imidazol türevlerinin antiandrojenik etkileri vardır. ACTH, adrenal korteksi sadece kortizol değil ama, aynı zamanda DHEAS üretimi için de uyarır. Bazı kronik hastalıklarda, birincil hipogonadizm görülebilir ve bu gibi durumlarda, düşük serum testosteron seviyelerine yol açan gonadotropik uyarımda azalma da mevcuttur. Kadınlarda âdet döngüsünün, gebeliğin ve menapozun 17 – beta östradiol ve progesteron seviyeleri üzerinde önemli etkileri vardır. 17 – beta östradiolün yanı sıra, androstenedion seviyeleri de ovülasyon esnasında en üst seviyelere çıkar. Menapoza giren kadınlarda, serum östrojen, progesteron, androstenedion ve testosteron seviyeleri düşer. Diğer nisbeten daha az önemi olan unsurlar arasında sigara vardır. Sigara içen şahıslarda, serum DHEA, androstenedion ve testosteron seviyelerinin arttığı bulunmuştur. Yapılan bir çalışmada, AS’li hastalar arasında, bu hastalarda testosteron seiyesinin yükselmemiş olmasına rağmen sigara içenlerin sayısının belirgin derecede daha fazla olduğu gösterilmiştir. Alkol, testosteron seviyesini düşürebilir. Beslenme alışkanlığı, özellikle de yağ alımı erkeklerdeki testosteron seviyesiyle belirgin derecede bir ters orantı sergiler. Serum testosteron, DHEA ve androstenediyon seviyeleri, sabah saat 6 – 7’de en üst ve akşam saat 7 – 8’de de en alt seviyede olmak üzere, sirkadiyen bir ritm gösterir. Burada, % 25’e varan dalgalanmalar görülebilir. Hastalar arasında serum testosteron seviyeleri karşılaştırıldığı zaman, bunun için günün aynı saatlerinde kan örnekleri almak gerekir. Erkeklerdeki testosteron seviyeleri için, mevsimlik periyotlar bile tanımlanmıştır. Erkeklere yönelik ilk çalışmalarda, muhtemel değişkenlere yönelik bir kontrol yapılmamıştır, fakat yakın zamanlı çalışmalarda, yaşa ve diğer unsurlara göre ayarlanmış kontroller mevcuttur. Ortalama beden kitle endeksi, hastalarla kotrol grubu arasında belirgin bir farklılık göstermemekteydi fakat, bu durum testosteron seviyeleri yorumlanırken sıklıkla hesaba katılmamıştır. Çalışmalar arasında hormon seviyelerinde görülen çeşitlilik, kullanılan hormon testlerindeki çeşitliliğin bir neticesi olabilir.

Testosteronun Anormal Olarak Bağlanması :

Yakın geçmişte yapılan bir vaka kontrol çalışmasında, uzmanlar AS’li 50 erkek ve 10 kadın hastada serum testosteron, 17 – beta östradiol, DHEAS, androstenediyon, LH ve SHBG seviyelerini karşılaştırdılar. Serum testosteron seviyeleri, çıkarılmamış serum numunelerinde kontrollere göre belirgin derecede daha yüksek bulunmuştur. Alınan kan örneklerinin serumu çıkarıldıktan sonra, bu yükselme kaybolmuştur. Uzmanların yapmış olduğu çalışma, doğrudan doğruya serumdan ölçülen testosteron seviyelerinin yanıltıcı bir şekilde yüksek çıkabileceğini ortaya çıkardı. Yapılan analizde, bu durum özellikle fenilbütazon kullanan hastalarda görülmüştür. Teorik olarak, fenilbütazon ya bir metaboliti aracılığıyla veyâ testosterona bağlanan endojen antikor teşekkülü yoluyla, yapılan radyoimmün testleri engellemiş olabilir. Test seviyesi,

Androjenlerin AS’deki Rolü