Varikosel ve Varikosel Ameliyatlarının İnfertilite Tedavisindeki Yeri

VARİKOSEL

İlk olarak 1.yüzyılda Celcius tarafından De Medicina’da “Testisteki venler şişer ve testis üzerinde bükülür ve bu testisin beslenmesini bozduğu için diğerine göre daha küçük kalır” şeklinde tarif edilen varikosel günümüzde; testisi drene eden pampiniform pleksusu oluşturan spermatik venlerin elonge, dilate ve tortuöz hal alması ve venöz dolaşımda mutlak ters akım (reflü) olması şeklinde tanımlanır.

Her ne kadar J.Delpech (1772-1832) bilateral varikoselektomiyi ilk yapan cerrahlardan biri olsada 1 yıl sonra başarısız cerrahi sonucu hastası tarafından öldürülmüştür. 1885 yılında Barwell erkek infantilitesi ile varikosel ilişkisini ortaya koymuştur. 1952’de ise Tulloch’un azospermik bir hastada bilateral varikoselektomi sonrası sperm sayısında artma ve gebelik bildirmesi bu konuda dönüm noktası olmuş ve varikoselektomi erkek faktörlü infertilite nedeniyle en sık yapılan operasyon haline gelmiştir.

GİRİŞ

Subfertilite olgularının yaklaşık %45-50’sinde erkek partnere ait semen parameterlerinde anormallikler vardır (1). Her ne kadar tanı ve tedavi kriterleri konusunda süregelen tartışmalar bulunsa da varikosel erkek faktörlü infertilitenin en sık görülen ve tedavi edilebilen nedenidir. Varikoselektomi sonrası semen parametlerinde yaklaşık %60-80 ve doğal gebelik oranlarında %20-60 arasında değişen düzelme bildirilmekte (41). Asiste üreme tekniklerindeki gelişmelere paralel olarak varikoselin tanı ve tedavisinin infertilite olgularındaki katkısı daha fazla sorgulanmaya başlamıştır.

İNSİDANS

Genel erkek populasyon içinde palpabl varikosel insidansı %13,4 (%4,4-%22,6) olarak bildirilmektedir (2). Buna karşılık primer infertilite nedeniyle kliniğe başvuran erkeklerde yaklaşık %35-40 (%19-41 arasında) gibi yüksek bir oranda varikosel bulunduğu gösterilmiş (2,3). İzole sağ varikosel insidansı normal ve infertil erkeklerde oldukça düşüktür (%2’den az) ve sıklıkla spermatik ven veya vena cava’daki kompresyona sekonderdir.

Dünya sağlık örgütünün 1992 yılında 24 ülkede 34 merkeze infertilite nedeniyle başvuran 9034 erkeğe ait datalar incelendiğinde anormal semen parametreleri olan erkeklerde insidans %25,4 iken, normal semen parametrelerine sahip olgularda bu oran %11,7 olarak bulunmuş (4). Varikosel olgularının %80’den fazlasının infertilite ile ilişkisi bulunamamıştır (5,6). Ancak bazı yayınlarda fertil-varikoseli olan erkek oranının %65 olduğu belirtilmektedir.

Klinik olarak genellikle izole sol varikosel görülür (%78-93) (7). Bilateral varikosel sağlıklı genç erkeklerde %1 gibi çok küçük bir oranda iken, infertil grupta özellikle Doppler US gibi görüntüleme yöntemlerinin yaygın kullanımı sonrası %40 (%15-50) gibi yüksek oranlarda olabileceği ortaya konmuş (8).

Varikosel sekonder infertilitenin en sık nedenidir. Witt ve Lipshultz 1993 yılında yaptıkları bir çalışmada; 259 primer infertil erkekten 128’inde (%50) varikosel olduğunu, buna karşılık 259 sekonder infertil erkeğin ise 177’sinde (%69) varikosel bulunduğunu tespit etmişler. Yine aynı yıl Gorelick ve Goldstein 888 infertil erkeği dahil ettikleri çalışmalarında sekonder ve primer infantil olgulardaki varikosel insidansını sırasıyla %94 ve %35 olarak bulmuşlardır. Ayrıca bu çalışmalar sonucunda; sekonder infertil olgularda FSH oranının ve zaman içerisinde gelişen seminifer tubul, hasarının daha fazla olduğu tespit edilmiş.

Sekonder infertilite olgularında varikosel oranı yaklaşık %69-81’dir (9,10,11). Sekonder infertilitedeki yüksek varikosel insidansı bu patolojinin testiküler fonksiyonlarda (spermatogenez ve steroidogenaz) azalmayla sonuçlanan progressif ve süreye bağlı bir lezyon olduğu görüşünü desteklemektedir. Varikoselli erkeklerde daha önceki fertilite spermatogenez üzerine varikoselin olumsuz etkisi için bir rezistans oluşturmaz. Varikosel genetik geçişi olmayan bir patoloji olarak bilinmesine rağmen varikoselli erkeklerin birinci derece akrabalarındaki varikosel insidansının %53 olduğunu gösteren bazı çalışmalar vardır. Bu oran normal populasyonla karşılaştırıldığında önemli ölçüde yüksek bir orandır. Varikoselin boyutu ve bilateral olması ile birinci derece akrabalardaki risk açısından bir korelasyon bulunamamış (12).

Varikosel 10 yaş altında nadir görülür ancak puberteyle birlikte progressif olarak artar ve 14-15 yaşlarında %15-20’lere ulaşır. Değişik yayınlarda %2 ie %20,5 arasında değişen oranlar bildirilmektedir (13,14,15).

ANATOMİK ÖZELLİKLER

Rekürrens riskini en aza indirmek ve varikosel için yeterli cerrahi tedaviyi yapabilmek için oldukça değişken olan testiküler venöz drenaj anatomisinin iyi bilinmesi gerekir.

Testisin arteriyel beslenmesi başlıca 3 arter aracılığıyla olmaktadır. Bunlar; esas olarak testiküler arter ile buna katkıda bulunan deferensiyal (vasal) ve kremasterik arterlerdir. Testiküler arter doğrudan renal arterlerin distalinde abdominal aortadan çıkar. Eksternal spermatik arter (kremasterik), inferior epigastrik arterden o da eksternal iliak arterden köken alır. Deferensiyel (vasal) arter ise superior vesikal arterle birlikte internal iliak arterden çıkar.

Testiküler arter ligate edilse bile testis düzeyinde bu arterler arasındaki anastomozlar testis için yeterli perfüzyonu sağlayabilir (16,17,18).

Hastaların yaklaşık %56-69’unda herbir spermatik kord içinde tek bir testiküler arter ve ortalama 3,6 lenfatik damar bulunur (19).

Venöz sistem ise arteriyel sisteme göre çok daha komplekstir. Klasik bilgilere göre skrotal içeriğin primer venöz drenajı testiküler (internal spermatik) ven aracılığıyla olmaktadır. İnternal spermatik ven sağda vena cava inferiora solda ise renal vene açılır. Deferensiyel (vasal) ven vezikal venlerle birleşerek internal iliak vene, eksternal spermatik (kremasterik) vende, inferior epigastrik ven aracılığıyla external iliak vene drene olur. Ayrıca varikoselektomi ameliyatları sonrası nüks açısından önemli olabilen gubernaküler ven bulunmaktadır. Gubernaküler ven ise eksternal pudental vene o da safen vene drene olur.

Sol spermatik ven 8-10 cm daha uzundur. Çünkü sol testis daha aşağı yerleşimlidir ve renal vene açıldığı için daha yüksek girişlidir. Sağ spermatik ven vena cava’ya açıldığı için ve vena cavadaki akım hızı renal vene oranla göreceli olarak daha yüksek olduğu için venturi etkisine bağlı olarak sağda spermatik ven drenajının daha fazla olduğu düşünülmektedir (20).

Son yıllarda yapılan çalışmalar göstermektedir ki; venöz sistem daha önceki bilgilerimize göre çok daha kompleks ve değişkendir.

Venöz drenaj; pleksus pampiniformisin drene olduğu skrotal venler aracılığıyla biri süperfisial diğeri derin sistem olarak tanımlanan 2 anastomatik sistem aracılığıyla olur.

Süperfisial sistem aracılığıyla skrotal içeriğin drenajına katkıda bulunan venler;

1. Eksternal ve internal spermatik venler


2. Deferensiyal, gubernaküler


3. Süperfisial epigastrik


4. Eksternal pudental


5. Süperfisial sircumflex


6. İliak


7. Safen


8. Femoral venlerdir.

Derin sistem venleri ise;

1) Penil

2) Krural

3) Üreteral

4) Obsturator

5) Renal kapsüler

6) Kolonik

7) Lomber venlerdir (19,21,22,23,24,25).

Ayrıca; safen sistem ve pampiniform plexus arasında olduğu gibi üreterik (L3-5), spermatik, skrotal, retropubik ve sakral venler aracılığıyla %14-18 oranında soldan sağa venöz drenaj sistemleri vardır (22,24,26). Buda bize sol varikoselli olgularda sağa reflüyü ve bilateral testiküler etkiyi açıklar.

Detaylı anatomik çalışmalar spermatik venin sıklıkla L4 vertebra düzeyinde lateral ve medial dallara ayrıldığını göstermiştir. Lateral segment tüm erkeklerde vardır ve sağda vena kava’ya solda ise renal vene drene olur. Medial segment ise üreteral venler ve karşı taraf medial segment ile anastomoz yapabilir. Lateral segment ayrıca kolonik (%76) ve renal kapsüler venlerle (%100) anastomoz yapar (26).

Testiküler venöz drenaj sistemindeki bu değişken yapı bazı cerrahi prosedürlerde görülen nüksü açıklayabilir. Özellikle L4 vertebra düzeyinin üzerinde yapılan ligasyon işlemlerinde yüksek başarısızlıkk oranları vardır (26).

HİSTOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER

Testiküler dokudaki histolojik değişiklikler varikosel için patognomonik değildir. Bu değişiklikler; varikosel dışı nedenlerle spermatogenezin azaldığı olgulardaki histolojik değişikliklere benzer özellikler göstermektedir (27).

Sık görülen histolojik değişiklikler; Leydig hücre hiperplazisi, her bir tübüldeki sertolli hücre sayısında azalma, spermatogenetik arrest ve germinal epiteldeki yapısal değişikliklerdir. Seminifer tübül bazal mebranında zamana bağlı bir kalınlaşma olmaktadır (28).

Varikosele bağlı vasküler değişiklikler öncelikle endotelial yapıda olmaktadır. Venlerde intimada fibrozis ve media tabakasında kollojen miktarında artış olmaktadır.

Varikoselin derecesi spermatik venlerin duvar kalınlığı ve damar duvarındaki düz kas miktarı ile ilişkilidir. Grade III varikoselde ven duvarlarında belirgin longitudinal düz kas hipertrofisi görülür (30). Variköz venleri; normal sağ internal spermatik venlerle karşılaştıran bir çalışmada; varikosel bulunan venlerde çap artışına paralel olarak gelişen fibrozis artışı ve biomekanik özelliklerde değişiklikler olduğu gösterilmiştir (31,32).

Elektron mikroskopik ve immünhistokimyasal çalışmalar varikoselli erkeklerde peritubuler lamina propriada değişik dereceler de sklerozis ile laminin ve tip 4 kollajen miktarında azalma olduğunu göstermiş (33). Kan-testis bariyerinin ultrastrüktürel yapısı incelendiğinde sertoli-sertoli bileşkelerinin intakt olduğu görülmüş (34).

ETİYOLOJİ

Sol ve sağ taraf arasındaki venöz drenaj paternindeki fark ve sol tarafta venöz valvlerin yokluğu varikosel için kabul edilen hipotezdir (35). Bu hipotezi destekleyen bir çok mekanizma tanımlanmaya çalışılmıştır.

1. Anatomik / Embriyolojik Nedenler

Bazı araştırmacılar varikoselin erkeğe özgü ayaktaki postürün bir sonucu olduğunu ileri sürmekte ve bunu diğer canlı türlerinde varikoselin görülmemesiyle desteklemektedir (36). Anatomik / embriyolojik orjinli birçokk teori ileri sürülmüşsede varikosel oluşumunda kabul gören tek bir model bulunamamıştır. Sağ tarafta spermatik, renal ve adrenal venlerin tümü direkt olarak vena kava’ya drene olur. Bu durum sol tarafta farklıdır ve burada spermatik-adrenal venler renal vene drene olur. Sonuçta sol tarafta sağa oranla daha zayıf bir drenaj ortaya çıkar. Bu durum, embriyogenez sırasında sol tarafta görülen yüksek venöz anomali oranını (retroaortik sol renal ven, spermatik venin üst kısmında komplet obstrüksiyon) ve açık kalan kollateral venlerin oluşumunu destekler.

Ayrıca sol internal spermatik drenaj sisteminin daha yüksek ontogenik potansiyeli olduğu yönündeki hipotez varikoselektomiden hemen sonra gösterilemeyen anastamozların zaman içerisinde yeniden gelişmesi ile desteklenmektedir (37).

İzole palpabl sağ varikosel nadir olarak görülür ve görüldüğünde genel olarak retroperitoneal kompresyon veya situs inversus gibi durumlar akla gelmelidir (38). Ancak bir çok araştırma sağ varikosel olgularında yaptıkları venografik çalışmalar sonucunda sağ internal spermatik venin vena cava yerine sağ renal vene açıldığını göstermiştir (39,40).

2. Kapak Sistemi

Klasik bilgilerimize göre; testiküler venlerde bir kapakçık sistemi vardır ve bu kapakçıkların varikosel oluşumunu engellediği belirtilmektedir. Bu valvular mekanizmadaki inkompetans varikosel oluşumuna neden olmaktadır. Yapılan otopsi çalışmalarında varikoselli olgularda varikoselsizlere göre internal spermatik vendeki valv sayısında ciddi bir azalma tespit edilmiştir. Bu mekanizmaya karşı olan görüş Broedelin varikoselli olguların %26,2’sinde görülen kompetan valvlerin olduğunu ortaya koyduğu çalışmasıdır.

Bütün buraya kadar anlatılan faktörler venöz hidrostatik basınç artımına ve venöz reflü oluşmasına yol açtığı için pampiniform pleksusta anormal venöz dilatasyon gelişmektedir.

Shafik ve Bedeir’in bildirdiği bir çalışmada 32 varikoselli 30 varikoselsiz erkekte bilateral venöz basınçlar ölçülmüş ve internal spermatik venöz basıncı varikosel grubunda ayakta (19,7 mmHg) ve valsalva manevrası ile (22 mmHg) kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuş. Bu bulgu varikoselin hidrostatik basınç artımıyla korele olduğu hipotezini desteklemektedir (57).

3. Nutcracker Fenomeni

Venöz hidrostatik basınç artımındaki diğer bir anatomik mekanizmada Nutcracker Fenomenidir. Buna göre testiküler venöz drenaj sistemindeki kompresyon sonucu venöz basınç artışı, staz ve kollateral drenaj gelişimi olmaktadır. Coolsaet’in belirttiğine göre 2 tip Nutcracker fenomeni vardır (22). Birincisi klasik veya proksimal tip; sol renal venin aorta ile superior mezenterik ven arasında seyretmesidir. İkinci tip distal tiptir ve sol common iliak venin, sol comman iliak arter altında komprese olmasıyla açıklanır. Braedel’in venografik çalışmasına göre proksimal tipin insidansı %0,7, distal tipin ise %0,5’dir (37).

PATOFİZYOLOJİ

Varikoselin testis üzerindeki etkilerinin patofizyolojisini açıklayabilmek için bir çok teori tartışılmıştır. Bu mekanizmalardan belli başlıları;

1. İntraskrotal ısı artışı:

Varikosel sonucu testisin termoregülasyonu bozulur. Skrotal ısıdaki küçük farklar zamana bağlı olarak hem normal spermatogenezi, hemde epididimal fonksiyonları etkiler (sperm maturasyon ve motilitesi için önemli).

Çünkü artan skrotal ısı; germ hücre metabolizması, sertoli hücre fonksiyonları, apoptozis dengesinin bozulmasına ve DNA sentezinde görevli enzim aktivitelerinde azalmaya neden olur.

Ayrıca; oluşan anteriovenöz şantlara bağlı olarak oluşan vasküler değişiklikler nedeniyle testiküler dokuya oksijen ve anabolik metabolitlerin dağılımı azalır (46,47,48).

Hayvan çalışmaları göstermiştir ki; kriptorşitizm ve suprafizyolojik testiküler ısı apoptozisi artırır. Özellikle primer spermatosit ve round spermatidler etkilenir (49).

Isı artışı; 17a hidroksiprogesteron aldolaz enzimini azaltarak 17a hidroksiprogesteronun testosterona dönüşümünü azaltır ve sonuçta testosteron azalır, FSH ve LH artar.

1973’de Zorgniotti testikuler ısı yükselmesi ve varikosel arasındaki ilişkiyi ilk kez net olarak ortaya koymuştur (44). 1981 yılında Saypol ve arkadaşları adult rat ve köpeklerde eksperimental olarak oluşturdukları varikoselin temperatürdeki artışlar birlikte testiküler kan akımı ve histolojisinde de değişiklik yaptığını ortaya koydular (10). Varikoselin düzeltilmesi bu etkileri geri çevirir ve (42) etkileri kalıcıdır (33). 1989’da Goldstein unilateral lezyonlardaki bilateral etkiyi göstermiştir. Bununla birlikte 1997’de Wright ve arkadaşları varikoseli olan olgularda kontrol grubu arasında preop ve post-op skrotal yüzey ısı ölçümlerine dayanan çalışmalarında preop varikosel olgularında skrotum cildi ısısı artışının kontrol grubuna göre yüksek olduğunu varikoselektomi sonrası ısının azaldığını gösterdiler (45).

Varikoselli olgularda varikosel bulunan ve bulunmayan taraflar arasındaki ısı farkı olup olmadığı ile ilgili çalışmalar çelişkilidir (46).

2.Renal ve adrenal metabolitler :

İlk kez 1965 yılında MacLeod varikoselde patofizyolojik bir mekanizma olarak adrenal ve renal metabolitlerin reflüsünü ortaya koydu (51).

Varikoselli olgularda, spermatik vende özellikle; PGE₂, PGF2a, fosfolipaz A2 ve katekolaminlerin artmış olduğu, bunun yanında renin, DHEA ve kortizol gibi metabolitlerin düzeylerinin değişmediği tespit edilmiş (52,53,54). Eksperimental olarak sol varikosel oluşturulan hayvan çalışmalarında Sr85 ile işaretlenmiş mikrosiferlerin enjeksiyonu sonrasında skrotal dolaşımda radyoaktif madde tespit edilememesi bu mekanizmanın geçerliliğini zayıflatmıştır (55).

Feokromasitoma olgularında ilk olarak izole edilen “adrenomedüllin” varikosel patofizyolojisinde renal ve adrenal metabolitlerinin reflüsüne ilginin yeniden artmasına neden oldu. Adrenomedüllin potent bir vazodiladatördür ve normal sürrenal, AC, böbrek, kalp ve endotelial dokuda bulunur. Ancak testiküler dokuda yoktur. Yapılan bir çalışmada varikosel ameliyatı sırasında alınan spermatik ven kan örneklerinde adrenomedüllin düzeylerinin önemli ölçüde yüksek olduğu tespit edilmiş (56).

Adrenomedüllinin vazodilatör etkisine bağlı olarak değişen skrotal dolaşım testiküler doku termoregulasyonunu ve doku beslenmesini değiştirmektedir.

3.Venöz Staz Ve Germinal Epitelyal Hipoksi

Sol spermatik venin sağa oranla daha uzun olması ve renal vene dik açıyla açılması venöz hidrostatik basıncın artmasına neden olur.

İlk kez Shafik ve ark. 1980 yılında varikosel olmayanlarda bilateral venöz basınçların benzer olduğunu, ancak sol varikoseli olan olgularda sol spermatik vende hidrostatik basıncın ayakta ve valsalva manevrası ile sağa oranla daha yüksek olduğunu ve varikoselektomi sonrası basınçların normale döndüğünü ortaya koymuş (57). Postoperatif semen parametrelerinde düzelme olmayan 7 hastada ise venöz basınç yüksekliğinin devam ettiği görülmüş (58).

Artan hidrostatik basınca bağlı oluşan venöz staz ve bununla ilişkili testiküler hipoksi bu basınç artışı sonucu oluşan testiküler disfonksiyonu yeteri kadar açıklayamamaktadır. Çünkü; normal ve varikoselli erkeklerden alınan spermatik ven kan gazı çalışmaları, doku oksijenizasyonu açısından önemli bir fark olmadığını göstermiştir (59,60).

Fiziksel aktivite semen parametrelerindeki bozulmayla ilişkilidir. Varikoselli sedanter erkeklerle, varikoselli ancak fiziksel aktif erkekler karşılaştırıldığında sedanter olgularda total ve progressif ileri hareketli sperm yüzdesinin daha yüksek olduğu ve semen parametrelerinde bozulmanın daha az olduğu tespit edilmiş (61). Bu gözlem egzersiz ile ilişkili artmış kan akımı ve venöz stazın varikoseli arttırabileceğini düşündürür.

4.Antioksidanlar :

Antioksidan savunma mekanizmasında azalma ve artan serbest oksijen radikalleri varikosele bağlı infertilite gelişmesinde etkilidir. Ancak varikosel ve serbest oksijen radikalleri arasındaki ilişki henüz tam olarak bilinmemektedir. Artmış serbest oksijen radikalleri lipid peroksidasyonu aracılığıyla hücresel hasara neden olur. Sonuçta oluşan; sperm motilite ve canlılığında azalma, kapasitasyon ve akrozom reaksiyonunda bozulma ve sperm oosit birleşme kapasitesinde azalma infertiliteye neden olur (65,66,67).

Erkek inferlite nedenlerinin bir çoğunda oksidatif stres rol oynamasına rağmen özellikle varikoselli erkeklerde serbest oksijen radikallerinin insidansının ve düzeyinin önemli ölçüde yükseldiği bir çok çalışmada gösterilmiştir (68,69,70).

Reaktif oksijen metabolitleri varikoselli olgularda hem sistemik hem de lokal olarak artar (68). Varikoselektomi sonrası seminal plasmada reaktif oksijen metabolitleri azalır ve antioksidan düzeyleri artar (71).

5.Gonadotoksinler :

Siklofosfamid ve nikotin gibi bilinen gonadotoksinler hayvan çalışmalarında varikoselin patogenezinde kofaktör olarak kullanılır (72). Sigara içenlerde varikosel insidansının en az 2 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir (73). Dahası; sigara içen varikoselliler, sigara içmeyen varikosellilerle karşılaştırıldığında oligospermi sıklığının 10 kat daha fazla olduğu görülmüş. Yukarıda ileri sürülen görüşler, nikotinin direkt toksite etkisine, nikotinle ilişkili adrenal katekolamin reflüsünün artmasına, sigaradaki kadmiyum varlığına ve oksidatif hasara neden olan reaktif oksijen radikallerine dayandırılmaktadır (74,75).

6.İmmunolojik:

Antisperm antikor insidansı varikoselli infertil erkeklerde varikoselsiz infertil erkeklere göre daha yüksektir (76). Ancak varikoselektomi sonrası antikor düzeylerinde önemli bir değişiklik olmamaktadır. Bu nedenle varikoselle ilişkili infertilite olgularında immunolojik komponent tartışmalıdır (77).

7.Apoptozis

Varikoselde testiküler dokuda apoptozis artar (48). Varikoselli erkeklerde apoptotik germ hücre oranı %10 iken, normal infertil grupta bu oran %0,1’dir (78).

Apoptozis; intratestiküler kadmiyum artışı, skrotal ısı artışı, androjen düzeyinde azalma gibi varikosel varlığında oluşan patofizyolojik mekanizmaların sonucu oluşur. İnterlökin-6 ve GnRH like gonadal peptid de diğer gonadal apoptotik faktörlerdir (79).

Kadmiyum: Sigara içenlerde arttığı tespit edilen bir gonodotoksindir ve varikoselle ilişkili infertilitede rolü vardır. Çünkü varikosele bağlı testiküler kan akımındaki değişim, venöz staza bağlı hidrostatik basınç artışı ve endotelyal hasar nedeniyle intratestiküler kadmiyum oranı artar (80).

Seminal plasmada kadmiyum oranı artmasına rağmen serum düzeyleri bununla korele değildir (81). Varikoselli ve spermatogeninin belirgin azaldığı erkeklerde intratestiküler kadmiyum miktarı obstrüktif azospermi veya varikoselli ancak normal spermatogenezli erkeklerden önemli derecede yüksek bulunmuştur (80).

Birçok çalışmada varikoselli erkeklerde hipotalamik hipofizer gonadal aksın değiştiği ve bazı hayvan çalışmalarında androjen deprivasyonunun apoptozisi indüklediği gösterilmiştir (82).

8.Enzimatik fonksiyonlar :

Varikoselli erkeklerden alınan testis biopsilerinde Topoizomeraz 1 ve DNA polimeraz enzim aktivitelerinin normal erkeklerden daha düşük olduğu görülmüş (83). Bazı araştırmacılar artmış testiküler ısıyı bu enzimatik disfonksiyona neden olarak göstermektedir.

9.Endokrin etkiler :

Varikoselli erkeklerde genelde değişik derecelerde endokrin disfonksiyon ve steroidogenezde azalma vardır. İlk olarak 1977 yılında Ospina ve ark. varikoselli infertil erkeklerde GnRH’ya artmış bir gonadotropin cevabı olduğunu ortaya koymuş ve bunu Leyding hücre ve seminifer tubül disfonksiyonuna bağlamışlardır.

Testosteron düzeyleri ile ilgili yapılan çalışmalara çok değişik sonuçlar bildirilmiştir. Bazı otörler varikoselli erkeklerde testosteron düzeylerinin azaldığını (84,85) savunurken, bazıları normal olduğunu bulmuşlar (86,87).

Ancak intratestiküler testosteron serum testosteron düzeyleri ile ilişkilidir ve spermatogenez regülasyonunda önemlidir. Varikoselli olgularda serum testosteron düzeyleri azalsın veya azalmasın hipotalamo-hipofizer-gonadal aksta bir takım değişiklikler olmaktadır. Arada genel kabul gören görüş testesteronun azaldığı yönündedir. Varikoselektomi sonrası GnRH ya karşı artmış gonadotropin cevabı ve serum testosterona düzeyleri normale dönmektedir (88,89).

Sonuçta varikosel olgularında spermatogenezin bozulmasındaki mekanizmalarda biri olarakta bu steroidogenezdeki bozulma sorumlu tutulmaktadır.

Ayrıca varikoselli erkeklerde sertoli hücre fonksiyonlarında önemli değişiklikler olur. Örneğin FSH’a azalmış yanıt, serum inhibin B, transferin ve androjen-binding protein düzeylerinde azalma olur. İnhibin B inhibinin fizyolojik olarak aktif bir formudur ve FSH’a cevap olarak sertoli hücresinden salınır. Ayrıca FSH üzerine primer feed-back etkisi vardır. İnhibin B serum düzeyleri spermatogenaz ve sertoli hücre fonksiyonu için bir markerdir (90). Varikoselektomi sonrası semen parametreleri ve serum inhibin B düzeyleri yükselir (91).

Hayvan çalışmaları göstermiştir ki varikosel varlığında transferrin ve androjen binding protein düzeyleri önemli ölçüde azalmaktadır ve buda sertolli hücre disfonksiyonunun diğer bir göstergesidir. Bunların azalması spermatogenezi olumsuz etkilemektedir (92). Varikoselektomi sonrası serum transferrin düzeylerinde sperm konsantrasyonu ve morfolojisindeki düzelmeye paralel bir yükselme olmaktadır (93).

Yukarıda anlatılan tüm fizyopatolojik mekanizmalar sonucu moleküler düzeyde varikosel;

1. İntrasellüler ATP kaybına sekonder ve sperm Ca kanallarında mikrodelesyon oluşturarak akrozomal defekt oluşturur (motilite azalır) (Marmar 2001).


2. Testiküler MDA seviyesi artar (Köksal 2001)


3. INOS up-regülasyonuyla NO yükselir, motilite azalır, germinal dejenerasyon artar ve steroidogenez bozulur. (Romeo 2001)


4. Sperm üzerinde rezidüel sitoplazmik droplet kalmasına ve sperm fonksiyon bozukluğuna neden olur (Zini 2000)


5. Testiküler dokuda hoploid / diploid hücre oranını bozar (Bonanı 1997)


6. Spermatozoa kromatin kondensasyonu düşer (Molina 2001)


7. Spermiyogeneze etki ederek erken spermatidin baş diferasiasyonunu bozar, akrozom ve nükleus malformasyonu yapar (Reichart 2000)


8. İnhibin B seviyeleri düşer; spermatogenez, sertoli hücre fonksiyonları ve germ hücre maturasyonu etkilenir (Pierik 2001)

TANI

Varikosel tanısı için altın standart bir yöntemin olmaması varikoselektomi sonrası tedavi başarısını görmek ve bu konuda yapılan çalışmaların sonuçlarını karşılaştırmayı güçleştirmektedir. Varikosel için optimal tanı yöntemi %71 sensitivite ve %69 spesifite ile fizik muayenedir.

Fizik muayene sırasında klinisyenin tecrübesi, ortam sıcaklığı ve hasta kooperasyonuda önemlidir. Muayene mutlak ayakta yapılmalıdır.

Grade 1: Sadece valsalva manevrası ile palpabl

Grade 2: Ayakta palpabl

Grade 3: Skrotal cilt üzerinde gözle görülebilen

Bu grade’leme sistemi her ne kadar tanı için bir standardizasyon getirmeye çalışmışsa da yine de muayene sonuçları klinisyene bağımlıdır. Hargreave iki tecrübeli klinisyenin aynı varikoselli olgulardaki muayene sonuçlarını karşılaştırdığı bir çalışmasında %26 oranında uyumsuzluk olduğunu ortaya koymuştur (94).

Varikosel tanısında; ultrasonografi, termografi, venografi, sintigrafi ve MRI da kullanılabilir. Bu yöntemlerin çoğu oldukça iyi bir anatomik görüntü ve fizik muayene ile gözden kaçan varikosellerin saptamasını sağlar. Ayrıca bu tekniklerin kullanıma girmesi ile birlikte subklinik varikosel kavramıda gündeme gelmiştir.

Doppler Ultrasonografi fizik muayene ile tespit edilemeyen subklinik varikosel ve eğer varsa skrotum içindeki diğer patolojileri tespit etmemizi sağlar (95,96). Diğer bir avantajıda non invesiv olmasıdır ve fizik muayene veya orkidometreye göre daha objektif testis boyutları ölçümüne olanak sağlamasıdır (97).

Skrotal ultrasonografinin varikosel testisindeki duyarlılığını doğrulayabilmek amacıyla venografi ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmış ve %92 sensitivite, %95 spesifite tespit edilmesinin ardından daha yaygın olarak kullanıma girmiştir. Standart kriterleri eksik olsada valsalva manevrası yapılmadan görüntülenen venöz geri akım >2 sn en önemli tanı kriteridir.

Venografi

İnvaziv olması ve reflüyü göstermemesi nedeniyle rutinde kullanılmayan fakat nüks olgularında kollater anatomiyi göstermesi açısından veya yeni geliştirilen tanı yöntemlerinin teyidi için kullanılan bir metoddur.

Doppler Stetoskopi

Kalem problu doppler steteskop (9mH₂) kullanılarak venöz geri akım dinlenebilir. Fakat venografi ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda yanlış pozitiv sonuçlar olması kullanımını sınırlamıştır. Operatör bağımlı olması önemli bir dez avantajıdır. Klinikte kullanımı sınırlı olsada fizik muayenede şüpheli kalınan olgularda kullanılabilir.

Sintigrafi, tomografi ve MRI varikosel tanısı için kullanılabilecek diğer yöntemlerdir. Ancak bu tekniklerin bir kısmının invaziv olması, yüksek maliyetler gerektirmesi, varikosel tanısındaki başarılarını gösterecek karşılaştırmalı çalışmaların eksikliği nedeniyle rutin klinik uygulamaya girememişlerdir.

VARİKOSELEKTOMİ ENDİKASYONLARI

Varikoselli erkeklerin bir çoğu fertil ve asemptomatiktir. Bu nedenle her varikoselin tedavisi gereksizdir. Günümüzde en önemli varikoselektomi endikasyonu infertilite olsada, bu endikasyonu koymadan önce erkekte infertilite nedeni olabilecek diğer nedenlerin olmadığı ve partnerin normal olduğu teyid edilmelidir. Varikoselin semen kalitesini bozarak, sayı, motilite ve morfolojide bozukluklar yaratabildiği bilinmektedir. Bu nedenle anormal semen parametreleri ile ilişki infertilite en önemli cerrahi endikasyondur.

Ayrıca; adöleson varikosel ve suboptimal testin büyümesi, kozmetik sorunlar yaratan büyük varikoseller ve varikoselle birlikte ısrarlı testiküler ağrı ve huzursuzluk diğer cerrahi endikasyonlardır.

Varikoselde Cerrahi Yaklaşımlar

Varikoselektomi için açık cerrahi (makroskopik-mikroskopik) laparoskopik ve perkütan teknikleri içeren çeşitli tedavi alternatifleri vardır.

Açık cerrahi yöntemleri :

• Retroperitoneal (Palomo)


• İnguinal (İvanissevich)


• Subinguinal (Marmar)


• Skrotal

Bu açık yöntemlerden inguinal ve subinguinal yaklaşımda mikroskopik cerrahide uygulanabilir.

• Laparoskopik varikoselektomi


• Perkütan venöz oklüzyon

Skrotal Girişim

1900’lü yıllarda açık skrotal girişim uygulanırdı ve variköz venöz pleksuslar eksize edilirdi. Ancak yüksek nüks oranları ve testiküler arterlerin korunma zorluğu nedeniyle sıklıkla testiküler atrofiye neden olduğudan bugün uygulanmamaktadır. Ayrıca %40’lara varan hidrosel oranları bildirilmektedir.

Retroperitoneal Girişim

1949 da Palamo tarafından tanımlanmıştır (98). İnternal inguinal ring seviyesinden yapılır. İnternal spermatik ven bu seviyede bir veya iki dal halindedir. Ve testiküler arter ise henüz dallarına ayrılmamıştır. Bu nedenele spermatik venden kolaylıkla ayrılabilir ve göreceli olarak daha çabuk ve basit bir yöntemdir. Ancak daha öncede ifade edildiği gibi bu seviyenin altında yoğun venöz anastomozlar nedeniyle özellikle çocuk ve adölesanlarda yüksek rekürrens vardır (~%15). Bu teknikte ayrıca testiküler arterin yanında seyreden periarteriyel venöz pleksusu bağlamak zordur ve buda nüks oranını arttırır. Ayrıca postoperatif iyileşme periyodu göreceli olarak daha uzundur.

İnguinal Yaklaşım

1960 yılında İvanissevich tarafından tanımlanmıştır (99). Bu teknikteki major dezavantaj inguinal kanalın açılmasına bağlı postoperatif ağrıdır. Kramolowsky ve arkadaşları 1997’de yaptıkları bir çalışmada inguinal, subinguinal ve laparaskopik teknikleri karşılaştırdıkları randomize bir çalışmada benzer fetilite sonuçlarına karşılık inguinal yaklaşımda postop günlük aktiviteye dönme periyodunu önemli derecede uzun bulmuşlar (100).

Subinguinal Yaklaşım

İnguinal yaklaşıma benzer özelliktedir. Sadece eksternal inguinal ringin distalinden insizyon yapılır. Subinguinal yaklaşımın en önemli avantajı çok daha az ağrıya neden olmasıdır. Dezavantajı ise bu düzeyde arter ve lenfatikleri koruma için büyütmeye ihtiyaç duyulması ve bu sevideye ven sayısının çokluğu nedeniyle operasyon süresinin göreceli olarak uzamasıdır. Ancak subinguinal teknikte venler dallanmadan ve anastomozlar yapmadan ligate edildiği için rekürren oranları daha düşüktür.

Laparoskopik Varikoselektomi

1980’lerin sonları 1990’ların başlarında gündeme gelmiştir. Laparoskopik teknik aslında arterin korunduğu bir retroperitoneal yaklaşımdır ve retroperitoneal girişimle benzer avantaj ve dezavantajları vardır. Birkaç çalışmada effektif ve düşük morbiditeli bir yöntem olduğu belirtilsede; mutlak genel anestezi gerekliliği, operasyon süresinin uzun olması, nüks oranlarının retroperitoneal yaklaşımdakine benzer olması, muhtemel intraabdominal yaralanma riski ve yüksek maliyet gerekliliği bu tekniğin yaygınlaşmasını sınırlamaktadır (101).

Ancak deneyimli kliniklerde bilateral varikosel tedavisi uygulanacak hastalarda laparaskopik retroperitoneal girişim alternatif olarak uygulanabilir. Yukarıda anlatılan tüm cerrahi yaklaşımların avantaj ve dezavantajları gözönüne alındığında; inguinal ve subinguinal mikrocerrahi varikoselektomi daha yüksek başarı daha düşük monbidite ve maliyet oranları ile en uygun yöntemlerdir (24).

İdeal bir prosedürde, tüm internal spermatik venler, eksternal spermatik venler bağlanırken, internal spermatik arter dalları, lenfatikler, vas deferens ve deferensiyel arter korunmalıdır. Bu amaçları gerçekleştirmede ideale en yakın cerrahi tekniklerden biri inguinal veya subinguinal mikrocerrahi varikoselektomidir. Teknik olarak tecrübe gerektiren bir yöntem olsa da, mikrocerrahi yaklaşımın avantajı testiküler arter veya arterlerin, kremasterik arter veya arterlerin, lenfatiklerin güvenilir şekilde tespit edilmesi, korunması ve tüm internal spermatik venlerin tespit edilebilmesidir. Aynı zamanda, testisin doğurtulması direk olarak eksternal spermatik, kremasterik ve gubernakular venler gibi venöz dönüşün tüm muhtemel yollarının görünmesine olanak sağlar. Postoperatif dönemde venöz dönüş vasal venler yolu ile olmaktadır ki bunlar internal pudental sisteme dökülür ve çoğunlukla kompetan valvleri vardır.

Mikrocerrahi yaklaşım; postoperatif hidrosel oluşumu ve testiküler atrofi veya azospermi gibi komplikasyonlarda da azalmaya neden olmaktadır. Bunun nedeni lenfatiklerin daha kolay tanınması ve korunmasıdır. Aynı zamanda, büyütme kullanılması 0,5-1,5 cm’lik testiküler arterin daha kolay korummasını sağlar ve azospermi gibi komplikasyonları önler. Mikrocerrahi teknikte, inguinal veya subinguinal insizyon sonrası spermatik korda ulaşılır, testis doğurtulur ve external spermatik venler bağlanır. External spermatik venler vakaların %16-74’ünde dilate olarak bulunmuştur (102). Bu vene retroperitoneal veya laparoskopik tekniklerle ulaşılamaz, inguinal yaklaşımlar tercih edilmelidir. Testis skortuma yerleştirildikten sonra, spermatik kord bir penrose dren veya damar lopu üzerinde stabilize edilir. Mikroskop operasyon sahasına çekilir ve kord 3-6 büyütme altında incelenir. Eksternal ve intrenal spermatik fasyalar longitudinal olarak açılır ve kord incelenir. Testis arteri pulsasyonları yardımıyla tanınır ve çevre dokudan ayrılır. Tüm internal spermatik venler, vasal venler dışında, bağlanır ve kesilir. Lenfatikleri koruma konusunda dikkat edilmelidir çünkü daha önce de bahsedildiği gibi bağlandıklarında hidrosel oluşumuna neden olabilirler. Varikoselektomi sonunda kord, testiküler arter veya arterler, vas deferens ve damarları, kremaster kası (venleri bağlanmış ve arteri korunmuş olarak) ve spermatik kord lenfatikleri içermelidir. Mikrocerrahi varikoselektomi ciddi bir eğitimi ve mikroskobu iyi kullanabilmeyi gerektirmektedir. Deneyimli bir cerrah, prosedürü bir taraf için ortalama 30 dakikada sonlandırır.

Hidrosel, non-mikroskopik varikoselektominin en sık bildirilen komplikasyondur ve yaklaşık %7 (%3-33) oranında rastlanır (102). Çocuklarda insidans %15-45 lere çıkabilir. Testiküler lenfatiklerin bağlanmasına sekonder oluşur ve mikroskop kullanılması hidrosel oluşumunu ciddi şekilde azaltır ve %0-1’lere düşer. Büyük hidrosellerin testisin termoregülasyonunu bozduğu düşünülmüştür.

Değişik cerrahi yaklaşımlarla varikoselektomi sonrası rekürens %0,6-45 olarak bildirilmektedir. Açık cerrahi girişimler içinde inguinal varikoselektomi sonrası nüks oranları %0-35, retroperitoneal yaklaşım sonrası %11-15 oranındadır. Bunun yanında retroperitonda internal spermatik ve arterin beraber bağlanmasından sonra Palamo yöntemindeki rekürrrens oranları inguinal yaklaşıma yaklaştığı bildirilmektedir. Laparoskopide varikoselektomi sonrası nüks oranlarda retroperitoneal yaklaşıma benzer şekilde %0-11 civarındadır. Venografik çalışmalar, reküren varikosellerin periarterial, paralel inguinal, midretroperitoneal, gubernakular ve nadiren transskrotal kollateral venlere bağlı oluştuğunu göstermektedir (103). Testisin doğurtulmasıyla gerçekleştirilen mikroskopik inguinal veya subinguinal varikoselektomi, bu damarlara, yaklaşımı sağlayabilecek tek yöntemdir. Ayrıca mikrocerrahi varikoselektomi, ileride dilate olup rekürense neden olabilecek küçük çaplı internal spermatik venlerin saptanmasına da olanak sağlar. Mikrocerrahi varikoselektomi sonrası nüks yaklaşık %1 civarında bildirilmektedir (104).

Çayan ve arkadaşlarının yapmış olduğu mikrocerrahi ve yüksek ligasyonu sonuçlarını karşılaştıran bir çalışmada, nüks ve hidrosel oranı, mikrocerrahi grupta %2,1’e %0,69 olarak bulunurken, yüksek ligasyon grubunda bu oranlar sırasıyla %15,51 ve %9,09’dur. Aynı çalışmada cerrahiden bir yıl sonra total motil sperm sayısıda yüksek ligasyonda %34,05 mikrocerrahi grupta %46,61 olarak saptanmış. Sperm sayısındaki artış iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı değilse de, mikrocerrahi gruptaki sperm motilitesindeki artış istatistiksel olarak anlamlıdır (105).

Nonoperatif Yaklaşımlar (Perkütan venin dolüzyon)

Transvenöz varikosel ablasyonu (oklüzyon) ilk olarak Lima ve laccarino tarafından 1976’ların sonlarında tanımlanmıştır (106-107). İnternal sparmatik ven; balon, coil veya sklerozan madde (hystoaoriyl) ile oklüze edilir. Bu yöntem lokal anestezi altında jugular veya femoral venlerden yapılabilir. Ancak operatör bağımlıdır ve varikosele ait kompleks venöz anatominin çok iyi bilinmesini gerektirir. En önemli avantajı çabuk iyileşme ve düşük ağrıdır. Başlangıçta başarı oranları %95 civarında bildirilmekteyse de, uzun dönemde %89’lara kadar düşmektedir. Nüksler genellikle renal kapsüler venler ile spermatik venler arası kollaterallere veya retroaortik sol renal ven gibi anatomik varyasyonlara sekonderdir (108-112). Perkütan embolizasyon sonrası nüks oranları %10 (%2-64) civarındadır. Komplikasyon oranları ise %6’dır ve vasküler perforasyon, coil veya balon migrasyonu, trombozis ve kontrast allerjisine bağlı reaksiyonlardır (112-113). Ayrıca radyasyon maruziyetide infertil populasyon için ayrıca önemli bir sorundur. Radyolojik yöntemler retrospektif de değerlendirildiğinde testislerin önemli ölçüde radyasyona maruz kaldığı belirtilmektedir (114).

Bu yüzden birçok klinisyen bu yöntemi cerrahi tekniklerin başarısız olduğu nüks ve persistan varikosel olgularında uygulamayı yeğlemektedir.

Varikoselektominin Semen Parametreler Üzerine Etkisi Ve İnfertilite Tedavisindeki Yeri

Literatürde varikoselektominin sonuçlarını karşılaştıran binlerce çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları değerlendirildiğinde infertil olgularda varikoselektomi sonrası semen parametlereinde %60-80 ve gebelik oranlarında %20-60 arasında değişen düzelme oranları bildirilmektedir (41). Varikoselektominin semen parametreleri ve gebelik oranlarında iyileşme sağladığı yönünde çalışmalar giderek artsada bunun tam tersini gösteren çalışmalarda az değildir. Buradaki çelişkinin temelinde yatan sorun; çalışmaların çoğunun retrospektif olması ve yeterli sayı ve takip süresine sahip kontrollü prospektif çalışmaların az olmasıdır. Literatürdeki 2 randomize prospektif kontrollü çalışma varikoselektominin infertilite üzerindeki etkisi açısından dikkat çekicidir. Bunlardan birincisinde Niesclag ve arkadaşları 125 varikoselli çiftte cerrahi ligasyon veya embolizasyon sonrası sonuçlar ile tedavi verilmeyen grup arasındaki semen parametlerinde düzelme ve gebelik oranları ile ilgili çalışmalarıdır. Bu çalışmada varikoselektomi grubunda semen parametrelerinde önemli bir düzelme olduğu halde gebelik oranları açısından fark olmadığı gösterilmiş (varikoselektomi =%29 vs tedavi verilmeyen =%25) (115).

Ancak bu çalışmanın sonuçlarını etkileyebilecek parametrelerde biri çalışmaya alınıan varikosellerin yaklaşık yarısının grade 1 olması ve olguların dörtte birinin embolizasyon ile tedavi edilmesidir. Çünkü büyük varikosellerin onarımı sonrası semen parametreleri de düzeme daha fazladır buda gebelik oranlarını etkileyebilir (Jarow ve ark. 1996, Steckel ve ark. 1993) Ayrıca diğer bir faktörde cerrahi teknik olarak yüksek ligasyon kullanılması mikrocerrahi uygulanmamasıdır.

Bu konu ile ilgili diğer çalışmada Magder ve ark. tarafından 1995 yılında bildirilen çalışmadır. Bu çalışmaya 45 varikoseli olan infertil çift alınmış ve birinci gruba retroperitoneal ligasyon yapılmış 2.gruba ise 12 ay boyunca izlem uygulanmış. 12 ay sonunda gebelik oluşmayanlara varikoselektomi yapılıp 36 ay daha takip edilmiş (116).

İlk 12 aylık takip sonrasında varikoselektomi yapılan grupta spontan gebelik oranları %60 (25 olgudan 15’inde) iken izlem grubunda bu oran %10 ( 20 olgudan 2’ sinde) bulunmuş.

Gözlem grubunda birinci yılda varikoselektomi yapıldıktan sonra ilk yılda %44 gebelik oranları elde edilmiş ve birinci yıldaki gözlemdeki gebelik oranlarına göre 4 kat artış izlemiş.

Bu çalışmada retroperitoneal yaklaşım kullanıldığı halde bu sonuçlar elde edilmiştir. Bir çalışmada sublinguinal mikroskopik varikoselektomi sonrası 2 yıllık takipte %69 gebelik oranları bildirilmektedir (117).

Buda uygulanan tekniğin gebelik ve semen parametrelerindeki düzelme oranlarını etkileyebileceği sonucunu göstermektedir.

Varikoselektomi sonrası semen kalitesinde artma ve gebelik oranları ile ilgili çoğu çalışma mikrocerrahi ingiuinal veya subinguinal teknikle yapılan operasyonların sonuçlarıdır. Çayan ve arkadaşları, 540 hastaya mikrocerrahi varikoselektominin yapıldığı bir çalışmada, varikoselektomiye pozitif yanıtı (total motil spermde %50’den fazla artma) %50 hastada saptamışlar ve spontan gebelik oranını ortalama 7 aylık sürede %36,6 olarak bildirmişlerdir (119). Goldstein ve ark. 1500 mikrocerrahi varikoselektomi sonrası gebelik oranlarını, kadın faktörü ayrıldığında, 1 yıl sonra %43,2 yıl sonra %69 olarak bildirmişlerdir (102). Nüks oranı %1 olarak saptanmış, hiçbir vakada hidrosel veya testiküler atrofi olmamıştır.

Madgar’ın çalışmasını destekler şekilde en geniş prospektif kontrollü çalışmalardan biride Hargreave’nin 135 çiftin incelediği çalışmadır. Bu çalışma sonucunda varikoselektomi sonrası ciddi yarar elde edildiği ve varikoselektomi grubundaki %35 gebelik oranlarına karşılık tedavi edilmeyen grupta bu oran %17’de kalmıştır (118).

Özetle varikoselin fertilite kapasitesini arttırdığı sperm parametreleride belirgin iyileşme sağladığı kabul edilmelidir. Bu gerçeğin konumuzla ilişkisi hiç şüphesiz geri döndürülebilir fertilite potansiyeli bulunan varikoselli olguların bu şanslarını kullandırmada doğrudan karmaşık, zahmetli ve masraflı yardımcı üreme tekniklerine kaydırılmasını bilimsellik açısından doğru bir yaklaşım olmadığıdır.

Ayrıca varikoselin patofizyolojisinde daha önce anlatılan kompleks etkilerden basit bir operasyonla testisi kurtarmak ve kişiye fertilite potansiyeli kazandırılması ve daha sonra gerekebilecek yardımcı üreme teknikleri için daha kaliteli sperm elde edilmesi sonuçta net başarının arttırılması sağlanabilir.

Erkek infertilitesinde varikosel tedavisi gündeme geldiğinde hatırlanması gereken önemli bir nokta testiküler fonksiyonlarındaki bozulmanın progresif bir patoloji olduğudur.

Varikoseli olan idiopatik oligozoospermili olgular, operasyon ve izlem grubu şeklinde randomize edildiklerinde 1 yıl sonra varikoselektomi grubunda gebelik oranlarının düzeldiğini gösteren 3 çalışma çok önemlidir. Bu çalışmalardan ilki Marmar ve ark.‘nın 1994 yılında yaptıkları çalışmadır ki ; varikoselektomi grubu ile izlem grubu arasındaki gebelik oranları farkının %19.8 olduğunu bildirmektedir. İkinci çalışma ise Madgar‘ın 1998 yılında yaptığı prospektif, randomize çalışmadır. Bu çalışmada varikoselektomi grubunda 1 yıl sonunda gebelik oranları (%60) , izlem grubuna göre (%10) %50 daha fazla bulunmuştur.

Diğer çalışma ise Perimenis ve arkadaşları tarafından 2001 yılında yayınlanan çalışmadır. Bu çalışmada palpable varikoselli ve primer infertil olan 146 erkek subingual varikoselektomiyle, cerrahiyi kabul etmeyen 62 erkek ise tamoksifen ile tedavi edilmiş. 1 yıllık izlem sonrasında opere edilen gruptaki 62 çiftte (%46.6), opere edilmeyen gruptan ise 8 çiftte (%12.9) gebelik oluşmuş. 1 yıl sonunda gebelik oranları arasındaki fark %33.7 olarak bulunmuş.Ayrıca opere edilen ve edilmeyen gruplardaki semen parametrelerinde düzelme sırasıyla %83.2 ve %32.3 şeklinde bulunmuş.

Gorelick ve Goldstein 1993 yılında yaptıkları çalışmada; sekonder infertilite oranının (%81), primer infertiliteden (% 35) oldukça yüksek, ortalama sperm konsantrasyonunun sekonder infertilitede daha düşük (30.2 vs 46.1x 10) ve anormal şekilli sperm oranının sekonder infertilitede daha yüksek olduğunu (% 70 vs % 40 ) ortaya koydular.

Bu çalışma sonucunda da varikoselin testiküler fonksiyonlar için progresif bozucu bir patoloji olduğu ve daha önceki fertilitenin varikosel tedavi edilmediğinde ileride oluşabilecek varikosele bağlı spermatogenezdeki bozukluk için bir koruyuculuğunun olmadığı sonucuna vardılar.Sonuçta da varikoselli erkeklerde ileride oluşabilecek infertiliteyi önlemek için profilaktik varikoselektomi kavramını geliştirdiler.

Perimenis ve arkadaşları da bu çalışmayı esas alarak infertil çiftlerde palpable varikosel tespit edildiginde varikoselektomiyle gebelik oranları ve semen parametrelerinde önemli ölçüde düzelme sağlanabileceğini ve profilaktik varikoselektominin gerekliliğini belirtmekteler.

Varikoselin fertilite üzerine etkilerinin çalışıldığı bir diğer grup da azoospermik populasyondur.Varikoselle ilişkili azospemi ve ciddi oligospermi sık görülür ve insidansı % 4.3 ve % 13.3 arasında değişir.

Varikoselektominin oligospermik olgularda semen kalitesi ve fertilite potansiyelini düzelttiğini Madgar ve arkadaşları yaptıkları prospektif-kontrollu çalışmada göstermişti.

Matthews ve ark’da 1998 azospermik ve ciddi oligoastenospermik erkeklerde mikrocerrahi varikoselektomi sonrası gebelik oranları ve semen kalitesinde düzelmeyi değerlendirmişler.

Bu çalışmada 22 azospermik, 56 ciddi oligoastenospermik (29=Total motil sperm yok, 27=1×10‘nin altında sperm sayısı) infertil çift değerlendirilmiş. Cerrahi sonrasında oligoastenospermik grupta sperm sayısı 9.5±3.3×10 bulunmuş. (p=0.007) Bu grupta 44 (%79) erkekte semen kalitesinde düzelme olmuş. 56 erkekten 31 inde (%55) post-op sperm sayısı 1×10… nın ,15 erkekte ( % 27 ) ise 5×10 ‘nın üzerine çıkmış.

Varikoselektomi öncesi sıfır motil spermi olan 51 erkekten (22 azospermik erkekten 12’sinde ve 29 oligospermik ancak motil spermsiz olgudan 23’ünde) 35’inde (% 69 ) post-op semen analizinde sperm bulunmuş. Azospermi grubunda post-op sperm sayısı ortalama 2,2 ±1.1×10 (p=0.06) iken sadace 7 olguda (% 33) sperm sayısı 1×10’nın üzerine çıkmış.

Toplam 78 olgudan 24 ünde (%31) canlı doğumla sonuçlanan gebelik oluşmuş.Gebeliklerin 15’ i ( % 19 ) doğal yoldan, 9 ‘u ise ( % 12 ) ( IUI=3, IVF=1, ICSI / IVF=5) yardımcı üreme teknikleriyle olmuş. 24 gebelikten 3‘ü

pre-op azospermili erkeklere aitmiş.

Sonuçta Matthews ve arkadaşları; varikosel onarımının azospermik ve ciddi oligospermik olgularda spermatogenezi indüklediği ve sperm parametrelerini düzelttiğini ortaya koymuşlar. Ayrıca anormal sperm parametreleri bulunan varikoselli erkeklerde varikoselektominin doğal gebelik oranlarını arttırdığını, eğer doğal gebelik oluşmazsa başvurulacak yardımcı teknikler için daha kaliteli spem sağlayarak hem maliyeti düşük hem de daha basit asiste üreme teknikleri gebelik elde edilebileceğini göstermişler. Varikoselli tüm azospermik ve ciddi oligospermik erkeklerde varikoselektomi yapılması gerektiği sonucuna ulaşmışlar.

Lipshultz 1999 yılında spermatojenik yetmezliği olan 28 varikoselli azospermik olgudan 12 sinde ( % 43 ) inguinal varikoselektomi sonrası ortalama 24 aylık dönemde ejekulatta sperme rastlandığını bildirmekte. Bu çalışmada pre-op yapılan testis biyopsi bulgularının sonuçlar için önemli bir prediktör olduğunu göstermişler. Yani ciddi hipospermatogenezli ve spermatid evresinde maturasyon arresti olan olgularda varikoselektomi ile ejekulatta sperm bulma ihtimalinin daha yüksek olduğunu buna karşılık sertoli-cell only veya spermatosit evresinde maturasyon arresti olan olgularda herhangi bir düzelme olmadığını bulmuşlar. Bu çalışmada hiçbir olguda spontan gebelik oluşmamış. 1 çiftte ICSI için taze ejekulat, 1 çiftte ise TESE kullanılmış.Her iki gebelik de canlı doğumla sonuçlanmış.

Bu çalışmada hipospermatogenezli ve spermatid evresinde maturasyon arresti olup seçilmiş varikoselli olgularda varikoselektomi sonrası ejekulatta sperm bulma ihtimalinin daha yüksek olduğunu ve böylece ICSI için TESE’ye gerek kalmayabileceği ifade edilmiş.

Kadıoğlu ve arkadaşları da 38 hastalık çalışmalarında 24 pellet (-), 14 pellet (+) azospermik varikoselli olguya mikrocerrahi inguinal varikoselektomi yapmışlar.Tüm olgularda perioperatif testis biyopsisi yapılmış.

Komplet azospermik (pellet -) 24 erkekten 5 ‘ inde ( % 21 ) ejekulatta sperm bulunmuş ve ICSI için invaziv sperm elde etme tekniklerinden kaçınılmış. Post-op düzelme saptanan 5 olgunun testiküler histopatolojisi; spermatid evresinde maturasyon arresti (n=3), fokal spermatogenesisli SCO (n=1) ve hipospermatogenezis (n=1) şeklindeymiş. Pür SCO veya spermatosit evresinde arrest saptanan hiçbir olguda post-op semen parametrelerinde düzelme tespit edilmemiş.

Ne varki 14 virtual azospermili (pellet +) olgunun 12 sinde (% 85.7) semen parametrelerinde düzelme olmuş ve 4 olguda (% 28.6) 5 milyonun üzerinde total motil sperm elde edilmiş ve bu olgularda ilk tedavi seçeneği olarak ICSI dan uzaklaşılmış olur.Bu gruptaki 14 çiftten 3’ünde (% 21.4) spontan gebelik oluşmuş.

İNFERTİLİTE TEDAVİSİNDE YARDIMCI ÜREME TEKNİKLERİNİN VARLIĞINDA VARİKOSELEKTOMİNİN YERİ

1989 yılında Ashkenazi ve arkadaşları 12 infertil varikoselli çiftte 15 başarısız invitro fertilizasyon siklusunu takiben bu erkeklere varikoselektomi sonrası IVF yapıldığında %40 gebelik elde edildiğini gösterdi.

Ardından 1994 de Yamamoto varikoselektomi öncesi ciddi oligospermik ve varikoselli IVF başarılamayan 13 erkekte varikoselektomiyi takiben IVF ile %31 gebelik oranı bildirmesi yardımcı üreme teknikleri ve varikosel ilişkisi açısında önemlidir.

Kamal’ın 2001 yılında Fertility and Sterility’de yayınladığı ve yardımcı üreme teknikleri varlığında mikrocerrahi varikoselektominin gebelik oranları ve semen parametreleri üzerine etkilerini değerlendirdiği çalışmada; 159 infertil varikoselli erkek varikoselektomi sonrası 30 ay boyunca takip edilmiş.Ayrıca olgular pre-op sperm sayısı 5 milyonun altında olanlar ve 5 milyon üzerinde olanlar şeklinde 2 gruba ayrılmış.

Pre-op ortalama sperm sayısı : 22.5 milyon

Pre-op ortalama sperm motilitesi : % 22.1 iken

Varikoselektomiyi takiben ;

Ortalama sperm konsantrasyonu = 28.9 milyona

Ortalama sperm motilitesi = % 33.9 ‘a yükselmiş.

Sonuçlar değerlendirildiğinde 30 aylık takip sonunda % 48 (76/159 ) çiftte spontan gebelik sağlanmış.Ayrıca başarısız olgularda % 10 (16/159 ) IUI ve %11 ( 18/159 ) IVF/ICSI gibi yardımcı üreme teknikleri ile gebelik elde edilmiş ve overall gebelik oranlarının %70 lere çıktığı gösterilmiş.

Bu çalışmada başlangıçtaki sperm konsantrasyonları ile spontan gebelik oranları arasında ilişki olduğu görülmüş.Buna göre sperm sayısı 5 milyonun altındaki erkeklerde % 8 ( 3/40 ) 5-10 milyon arasındakilerde %42 (11/26 ) 10-20 milyon arasındakilerde %58 ( 23/40 ) ve 20 milyon üstünde olanlarda % 74 (39/53 ) spontan gebelik tespit edilmiş.

Pre-op semen parametrelerinin tedavi başarısına etkisine bakıldığında pre-op sperm sayısı 5 milyon üzerinde olan olgularda spontan gebelik ( % 61 ) ve asiste üreme teknikleriyle gebelik ( % 82 ) oranlarının, pre-op sperm sayısı 5 milyondan az olan gruba göre ( spontan gebelik : % 8 , asiste tekniklerle gebelik %30) daha iyi olduğunu ortaya koymuş.Sonuçta da pre-op sperm sayısı 5 milyondan az olan olgulara öncelikle yardımcı üreme teknikleri önerilebileceğini belirtmiştir.

Kadıoğlu ve arkadaşları 540 palpable varikoselli olguda mikrocerrahi varikoselektomi sonrası semen parametrelerinde ve gebelik oranlarındaki düzelmayi araştırdıkları çalışmalarında 271 erkekte ( %50.2 ) varikoselektomi sonrası total mitil sperm sayısında % 50 den fazla artış tespit etmişler ve buna paralel olarak da ortalama 7 ayda % 36.6 lık bir spontan gebelik oranı elde etmişler.

Pre-op olgular total motil sperm sayısına göre 4 gruba ayrılmış:

1) 0 – 1.5 milyon- ICSI adayı 154 olgu

2) 1.5-5 milyon -IVF adayı 79 olgu

3) 5-20 milyon- IUI adayı 151 olgu

4) 20 milyon ve üzeri-spontan gebelik adayı 156 olgu

ve post-op sperm sayılarındaki düzelmeye göre yardımcı üreme teknikleri ile ilgili şansları gözlemlenmiş.

Sonuçta pre-op sperm sayılarına göre IVF/ICSI adayı olanların % 31’i varikoselektomi sonrasında spontan gebelik ve IUI adayı olmuşlar. Ayrıca IUI adayı olanların % 42 sinde spontan gebelik IVF adayı olanların ise % 53 ünde IUI veya spontan gebelik şansı doğmuş.Bu çalışma da göstermektedir ki varikoselektomi yardımcı üreme tekniklerinin başarısını arttırmakta ve daha basit ve ucuz üreme teknikleriyle sonuç alınmasını kolaylaştırmaktadır.

Teorik olarak IUI gebelik oranlarını arttırmada başarılıdır, çünkü bu yöntemle servikal mukus bariyerini geçen ve ovuma ulaşabilen sperm sayısı arttırılır. Bu yöntemle ilgili henüz çok kesin başarı oranları olmamakla birlikte siklus başına % 3.6 ile 29.8 arasında değişen başarı oranları verilmektedir. Daha önceki çalışmalarda da gösterilmiştir ki; ovarian stimulasyon ve iyi kalitede semen örnekleri ile intrauterin inseminasyon oranları çok daha iyidir.

IUI Başarısını etkileyen faktörler :

1 ) Kadın yaşı>37

2 ) Geçirilmiş pelvik cerrahi

3 ) Yıkama sonrası % 40 ın altında motil sperm oranı

4 ) Tedavi edilmemiş varikosel

Çünkü sıklıkla varikosel sperm motilitesinde bozulmayla birliktedir ve varikoselektomi sonrası motilite düzelmektedir.

Agarwal ve Daitch Mayıs 2001 de yayınladıkları çalışmalarında varikoselektominin IUI başarısı üzerine etkisini incelemişler. Bu çalışmada 58 infertil çift (erkeklerin tümü varikoselli ve en az bir anormal semen analizi mevcut ) çalışmaya dahil edilmiş.Kadın partnerler tamamen normalmiş.Hastalar 2 gruba ayrılmış; birinci gruba ( 24 erkek ) varikoselektomi yapılmaksızın 63 siklus IUI , ikinci gruba ( 34 erkek ) varikoselektomi sonrası IUI yapılmış.

Sonuçta yıkama öncesi semen parametreleri değerlendirildiğinde varikoselektomi yapılmayan grupta sperm motilitesinin daha iyi olduğu görülmüş. ( % 48.6 vs % 38.1 p= 0.02 ) Fakat yıkama sonrası 2 grup arasında motil sperm sayısı açısından fark tespit edilmemiş.( 7.2 vs 14.8 p= 0.1 )

Buna rağmen siklus başına gebelik ve canlı doğum varikoselektomi yapılan olgularda anlamlı derecede yüksek bulunmuş. (11.8 vs 6.8 ve 11.8 vs 1.6) Yani varikoselektomi yapılmayan grupta 4 gebelik (% 16.7) ve 1 canlı doğum (% 4.2) , varikosel tedavisi yapılan grupta ise 12 gebelik (% 32.4) ve 12 canlı doğum (% 32.4) gerçekleşmiş.

Ayrıca Agarwal ve arkadaşları 533 kadında 1728 IUI siklusuna aitdataları retrospektif olarak taradıklarında, varikoselektomi sonrası gebelik ve conlı doğum oranlarını daha yüksek bulmuşlar.

Bu iki çalışma sonucunda IUI öncesinde infertil çiftlerde mutlak varikosel araştırılması gerektiğini belirtiyorlar.

Marmar ve Kim 1992 de tedavi edilmiş ve edilmemiş varikoseli olan 71 infertil çifte ait IUI sonuçlarını değerlendirdiklerinde ; intrauterin inseminasyonun sadece sperm penetrasyon analiz skoru %10’un üzerinde olan olgularda başarılı olduğunu ortaya koymuşlar. Varikoselektomi öncesi anormal sperm penetrasyon skoruna sahip olgularda post-op bu sperm penetrasyon skoru normale dönmüş.

 

KAYNAKLAR

1. Schmidt L, Munster K, Helm P. Infertility and the seeking of infertility treatment in a representative population. Br J Obstet Gynecol. 1995; 102 (12): 978-84.


2. Saypol DC. Varicocelo. J. Androl. 1981; 2: 61-71.


3. Green KF, Turner TT, Howards SS. Varicocele: reversal of the testicular blood flow and temperature effects by varicocele repair. J. Urol 1984; 131 (6) 1208-11


4. World Health Organization. The influence of varicocele or parameters of fantility in a longe group of mor presating to infantility clinics. Fertil Steril 1992; 57(6): 1289-93


5. Sylora JA, Pryor JL. Varicocele. Curr Thar Endocrinol Matab 1994; 5:309-314.


6. Pinto KJ, Kroovand RL, Jarow JP. Varicocele related testicular atrophy and its predictive effect upon fertility. J Urol 1994; 152(2 pt 2): 788-90.


7. Saypol DC, Lipshultz, L.I and Howards SS (1983) Varicocele. In Lipshultz, LI and Howards SS (eds) Infertility in the male. Churchill Livingstone, new York, pp 299-313


8. Meacham RB, Townsend RR, Radomacha E, Drose JD. The insidence of varicoceles in the general population when evaluated by physical exam, gray scale sonography and color Doopler sonograhpy. J Urol 1994; 151: 1535.


9. Gorelick JI, Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril 1993; 59 (3): 613-6.

10. Saypol DC, Howards SS, Turner TT, et al. Influence of surgically induced varicocele on testicular blood flow, temperature, and histology in adult rats and dogs. J Clin Invest 1981; 68(1): 39-45.

11. Witt MA, Lipshultz LI. Varicocele: a progressive or static lesion? Urology 1993; 42 (5):541-3.

12. Walmsley K. Coleman JA. Goldsteinz M. The inheritance of varicocele. J Urol 2001: 165 (5 suppl): 334.

13. Oster J. Varicocele in children and adolescents. An investigation of the incidence among Danish school children. Scand J.Urol.Nephrol 1971;5:27-32.

14. Yerokin AD. Classification and froquency of varicocele in children. Klin Khir 1979; 6: 45.

15. Steeno OP. Varicocele in the adolescent. In temperature and environmental effects on the testis. pp.295-321. Ed.AW.Zongniotti. New York. Plenum Press.1991.

16. Mellinger BC. Varicocelectomy. Tech Urol 1995; 1(4): 188-96.

17. Parrott TS, Hewartt L. Ligation of the testicular artery and vein in adolescent varicocele. J Urol 1994; 152 (2 pt 2): 791-3.

18. Yamamoto M, Tsuji Y, Ohmura M, et al. Comparison of artery-ligating and artery-preserving varicocelectomy: effect on postoperative spermatogenesis. Andrologia 1995; 27 (1): 37-40.

19. Beck EM, Schlegel PN, Goldstein M. Intraoperative varicocele anatomy: a macroscopic and microscopic study. J Urol 1992; 148(4): 1190-4.

20. Shafik A, Moftah A, Olfat S, et al. Testicular veins: anatomy and role in varicocelogenesis and other pathologic conditions. Urology 1990; 35(2): 175-82.

21. Chehval MJ. Purcell MH. Deterioration of semen parameters over time in men with untreated varicocele: evidence of progressive testicular damage. Fertil Steril 1992; 57(1): 174-7.

22. Coolsaet BL. The varicocele syndrome: venography determining the optimal level for surgical management. J Urol 1980; 124(6): 833-9.

23. Dennison AR, Tibbs DJ. Varicocele and varicose veins compared: a basis for logical surgery. Urology 1986; 28(3): 211-7.

24. Turek PJ, Lipshultz LI. The varicocele controversies. I.Etiology and pathophysiology. AUA update series, vol. 14, lesson 13.Baltimore: American Urological Association; 1995. p.106-11.

25. Wishahi MM. Anatomy of the venous drainage of the human testis: testicular vein cast, microdissection and radiographic demonstration. A new anatomical concept. Eur Urol 1991; 145(4): 780-4.

26. Wishahi MM. Detailed anatomy of the internal spermatic vein and the ovarian vein. Human cadaver study and operative spermatic venography: clinical aspects. J Urol 1991; 145(4): 780-4.

27. Wang YX, Lei C, dong SG, et al. Study of bilateral histology and meiotic analysis in men undergoing varicocele ligation. Fertil Steril 1991; 55(1): 152.

28. Paduch DA, Skoog SJ. Current management of adolescent varicocele. Rev Urol 2001; 3(3): 120-33.

29. Agarwal S. Vascular morphology in testes of intfertile males with varicocele. Indian J Med Res 1991; 94: 228-31.

30. Tanji N, Fujiwara T, Kaji H, et al. Histologic evaluation of spermatic veins in patients with varicocele. Int J Urol 1999; 6(7): 355-60.

31. Lund L, Hahn-Pedersen J, Hljhus J, et al. Varicocele testis evaluated by CT scanning. Scand J Urol Nephrol 1997; 31(2): 179-82.

32. Lund L, Ernst E, Sorensen HT, et al. Biomechanical properties of normal and varicose internal spermatic veins. Scand J Urol Nephrol 1998; 32(1): 47-50.

33. Santoro G, Romeo C, Impellizzeri P, et al. Ultrastructural and immunohistochemical study of basal lamina of the testis in adolescent varicocele. Fertil Steril 2000; 73(4): 699-705.

34. Cameron DF, Snydle FE. The blood-testis barrier in men with varicocele : a lanthanum tracer study, Fertil Steril 1980; 34(3): 255-8.

35. Sigman M, Howards SS. Male infertility. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughn ED, Wein AJ, editors. Campbell’s urology. 7th edition. Philadelphia: WB Saunders; 1997.p.1287-330.

36. Turner TT. Varicocele: still an enigma. J Urol 1983; 129(4): 695-9.

37. Braedel HU, Steffens J, Ziegler M, et al. A posible ontogenic etiology for idiopathic left varicocele. J Urol 1994; 151(1): 62-6.

38. Grillo-Lopez AJ. Primary right varicocele. J Urol 1971; 105(4): 540-1.

39. Comhaire F, Zalata A, Schoonjans F. Varicocele: indications for treatment. Ant J Androl 1995; 18(Suppl 2): 67-71.

40. Etriby AA, İbrahim AA, Mahmoud KZ, et al. Subfertility and varicocele. I.Venogram demonstration of anastomosis sites in subfertile men. Fertil Steril 1975; 26(10): 1013-7.

41. Schlesinger MH, Wilets IF, Nagler HM. Treatment outcome after varicocelectomy: a critical analysis. Urol Clin North Am 1994; 21 (3): 517-29.

42. Goldstein M, Eid JF. Elevation of intratesticular and scrotal skin surface temperature in men with varicocele. J Urol 1989; 142(3): 743-5.

43. Hurt GS, Howards SS, Turner TT. Repair of experimental varicoceles in the rat: long-term effects on testicular blood flow and temperature and cauda epididymal sperm concentration and motility. J Androl 1986; 7(5): 271-6.

44. Zorgniotti AW, Macleod J, Studies in temperature, human semen quality, and varicocele. Fertil Streil 1973; 24(11): 854-63.

45. Wright EJ, Young GP, Goldstein M. Reduction in testicular temperature after varicocelectomy in infertile men. Urology 1997; 50(2): 257-9.

46. Mieusset R, Bujan L. Testicular heating and its possile contributions to male infertiliy: a review. Int J Androl 1995; 18(4): 169-84.

47. Fujisawa M, Yoshida S, Matsumoto O, et al. Deoxyribonucleic acid polymerase activity in the testes of infertile men with varicocele. Fertil Steril 1988; 50(5): 795-800.

48. Simsek F, Turkeir L, Cevik I, et al. Role of apoptosis in testicular tissue damage caused by varicocele. Arch Esp Urol 1998; 51(9): 947-50.

49. Yin Y, Hawkins KL, DeWolf WC, et al. Heat stress causes testicular germ cell apoptosis in adult mice. J androl 1997; 18(2): 159-65.

50. Lue Y, Hikim AP, Wang C, et al. Testicular heat exposure enhances the suppression of spermatogenesis by testosterone in rats: the “two/hit” approach to male contraceptive development. Endocrinology 2000; 141(4): 1414-24.

51. MacLeod J. Seminal cytology in the presence of varicocele. Fertil Steril 1965; 16:735-57.

52. Cohen MS, Plainse L, Brown JS, The role of internal spermatic vein plasma catecholamine determinations in subfertile men with varicoceles. Fertil Steril 1975; 26(12): 1243-9.

53. Ito H, Fuse H, Minagawa H, et al. Internal spermatic vein prostaglandins in varicocele patients Fertil Steril 1982; 37(2): 218-22.

54. Lindholmer C, Thulin L, Eliasson R. Concentrations of cortisol and renin in the internal spermatic vein of men with varicocele. Andrologia 1973; 5(1): 21-2.

55. Turner TT, Lopes TJ. Effects of experimental varicocele require neither adrenal contribution nor venous reflux. J Urol 1989; 142(5): 1372-5.

56. Ozbek E, Yurekli M, Soylu A. et al. The role of adrenomedullin in varicocele and impotence. BJU Int 2000; 86(6): 694-8.

57. Shafik A, Bedeir GA. Venous tension patterns in corrd veins. I.In normal and varicocele individuals. J Urol 1980; 123(3): 383-5.

58. Shafik A. Venous tension patterns in cord veins. II.After varicocele correction. J Urol 1983; 1129(4): 749-51.

59. Donohue RE, Brown JS. Blood gases and pH determinations in the internal spermatic veins of subfertile men with varicocele. Fertil Steril 1969; 20(2): 365-9.

60. Nettto Jr NR. Lemos GC, De Goes GM. Varicocele: relation between anoxia and hypospermatogenesis. Int J Fertil 1977; 22(3): 174-8.

61. Di Luigi L, Gentile V, Pigozzi F, et al. Physical activity as a possible aggravating factor for athletes with varicocele: impact on the semen profile. Hum Reprod 2001: 16(6): 1180-4.

62. Tanji N, Tanji K, Hiruma S, et al. Histochemical study of human cremaster in varicocele patients. Arch Androl 2000; 45(3): 197-202.

63. Uygur MC, Arik AI, Erol D, et al. Quantitative evaluation of biopty gun testi needle biopsy: corelation between biopsy scroe of varicocele-bearing testis and sperm count. J Reprod Med 1999: 44(5): 445-9.

64. Romeoe C, Santoro G, Impellizzeri P, et al. Myofibroblasts in adolescent varicocele: an ultrastructural and immunohistochemical study. Urol Res 2000; 28(1): 24-8.

65. Griveau JF. LeLannon D. Reactive oxygen species and human spermatozoa: physiology and pathology. Int J Androl 1997; 20(2): 61-9.

66. Sharma RK, Agarwal A. Role of reactive oxygen species in male infertiliy. Urology 1996; 48(6): 835-60.

67. Sikka SC. Oxidative stress and role of antioxidants in normal and abnormal sperm function. Front Biosci 1996; 1:78-86.

68. Hendin BN, Kolettis PN, Sharma RK. Et al. Varicocele is associated with elevated spermatozoal reactive oxygen species production and diminished seminal plasma antioxidant capacity. J Urol 1999; 161(6): 1831-4.

69. Mazzilli F, Rossi T, Marchesini M, et al. Superoxide anion in human semen related to seminal parameters and clinical aspects. Fertil Steril 1994; 62(4): 862-8.

70. Pasqualotto FF, Sharma RK, Kobayashi H, et al. Oxidative stress in normospermic men undergoing infertility evaluation. J Androl 2001: 22(2): 316-22.

71. Mostafa T, Amis TH, El-Nashar A et al. Varicocelectomy reduces reactive oxygen species levels and increases antioxidant activity of seminal plasma from infertile men with varicocele. Int J Androl 2001; 24(5): 261-5.

72. Peng BC, Tomashefsky P, Nagler HM. The cofactor effect: varicocele and infertility. Fertil Steril 1990; 54(1): 143-8.

73. Klaiber EL, Broverman DM, Vogel W. Increased incidence of testicular varicoceles in cigarette smokers. Fertil Steril 1980; 34(1): 64-5.

74. Chia SE, Xu B, Ong CN, et al. Effect of cadmium and cigarette smoking on human semen quality. Int J Fertil Menopausal Stud 1994; 39(5):292-8.

75. Klaiber EL, Broverman DM, Pokoly TB. Et al. İnterrelationships of cigarette smoking, testicular varicoceles, and seminal fluid indexes. Fertil Steril 1987; 47(3): 481-6.

76. Gilbert BR, Witkin SS. Goldstein M. Correlation of sperm-bound immunoglobulins with impaired semen analysis in infertile men with varicocele. Fertil Steril 1989; 52(3): 469-73.

77. Knudson G, Ross L. Stuhldreher D, et al. Prevalance of sperm bound antibodies in infertile men with varicocele: the effect of varicocele ligation on antibody levels and semen response. J Urol 1994; 151(5): 1260-3.

78. Baccetti B, Collodel G, Piomboni P. Apoptosis in human ejaculated sperm cells (notulae seminologicae). J Submicrosc Cytol Pathol 1996; 28(4): 587-96.

79. Hsueh AJ. Eisenhauer K. Chun SY, et al. Gonadal cell apoptosis. Recent Prog Horm Res 1996; 51: 433-55.

80. Benoff S, Gilbert BR. Varicocele and male infertility: part I. Hum Reprod Update 2001; 7(1): 47-54.

81. Benoff S, Hurley IR, Barcia M. et al. A potential role for cadmium in the etiology of varicocele-associated infertility. Fertil Steril 1997; 67(2): 336-47.

82. Hikim AP, Wang C, Leung A, et al. Involvement of apoptosis in the induction of germ cell degeneration in adult rats after gonadotropin-releasing hormone antagonist treatment. Endocrinology 1995; 136(6):2770-5.

83. Fujisawa M, Yoshida S, Matsumoto O, et al. Decrease of topoisomerase I activity in the testes of infertile men with varicocele. Arch Androl 1988; 21(1): 45-50.

84. Ando S, Giacchetto C, Beraldi E, et al. Testosterone and dihydrotestosterone seminal plasma levels in varicocele patients. Andrologia 1983; 15(4): 374-9.

85. Younes AK. Low plasma testosterone in varicocele patients with impotence and male infertility. Arch Androl 2000; 45(3): 187-95.

86. Hudson RW, Hayes KA, Crawford VA, et al. Seminal plasma testosterone and dihydrotestosterone levels in men with varicoceles. Int J Androl 1983; 6(2): 135-42.

87. Swerdloff RS, Walsh PC. Pituitary and gonadal hormones in patients with varicocele. Fertil Steril 19975; 26(10): 1006-12.

88. Cayan S, Kadioğlu A, Orhan I, et al. The effect of microsurgical varicocelectomy on serum follicle stimulating hormone, testosterone and free testosterone levels in infertile men with varicocele. BJU Int 1999; 84(9):1046-9.

89. Su LM, Goldstein M, Schlegel PN. The effect of varicocelectomy on serum testosterone levels in infertile men with varicoceles. J Urol 1995; 154(5): 1752-5.

90. Jensen TK, Andersson AM, Hjollund NH, et al. Inhibin B as a serum marker of spermatogenesis: correlation to differences in sperm concentration and follicle-stimulating hormone levels. A study of 349 Danish men. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(12):4059-63.

91. Pierik FH, Van Ginneken AM, Dohle GR, et al. The advantages of standardized evaluation of male infertiliy. In J Androl 2000; 23(6): 340-6.

92. Li H, Dubocq F, Jiang Y, et al. Effect of surgically induced varicocele on testicular blood flow and Sertoli cell function. Urology 1999; 53(6): 1258-62.

93. Kosar A, Sarica K, Özdiler E. Effect of varicocelectomy on seminal plasma transferrin values: a comparative clinical trial. Andrologia 2000; 32(1): 19-22.

94. Hargreave TB, Liakatas J. Physical examination for varicocele. Br J Urol 1991; 67(3): 328.

95. Petros JA, Andriole GL, Middleton WD, et al. Correlation of testicular color Doppler ultrasonography, physical examination and venography in the detection of left varicoceles in men with infertility. J Urol 1991; 145(4): 785-8.

96. Pierik FH, Dohle GR, van Muiswinkel JM, et al. Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men ? J Urol 1999; 162(5): 1618-20.

97. Rivkees SA, Hall DA, Boepple PA, et al. Accuracy and reproducibility of clinical measures of testicular volume. J Pediatr 1987; 110(6): 914-7.

98. Palomo A. Radical cure of varicocele by a new technique : preliminary report. J Urol 1949; 61(3): 604-7.

99. Ivanissevich O. Left varicocele due to reflux: experience with 4470 operative cases in 42 years. J Int Coll Surg 1960; 34(6): 742-55.

100. Kramolowsky EV, Wood NL, Donovan JF, Sandlow JI. Randomized comparison of open versus laparoscopic varix ligation for the treatment of infertility. J Urol 1997; 157(4): 143.

101. Rashid TM, Winfield HN, Lund GO, Troxel SA, Sandlow JI, Donovan JF. Comparative financial analysis of laparoscopic versus open varix ligation for men with clinically significant varicoceles. J Urol 1994; 151:310A.

102. Goluboff ET, Chang DT et al.: Incidence of external spermatic veins in patients undergoing inguinal varicocelectomy. Urology 44; 893-896, 1994.

103. Szabo R, Kessler R: Hydrocele following internal spermatic vein ligation: a retrospective study and review of the literature. J Urol 132: 924, 1984.

104. Goldstein M, Gilbert BR et al. :Microsurgical inguinal varicocelectomy with delivery of testis: An artery and Iymphatic sparing technique. J Urol 1992, 148, 1808-11.

105. Cayan S, Kadıoğlu TC, Tefekli A, Kadıoğlu A, Tellaloğlu S. Urology 2000, 55 (5), 750-754.

106. Lima SS, Castro MP, Costa OF. A new method for the treatment of varicocele. Andrologia 1978; 10(2): 103-6.

107. Iaccarino V. A nonsurgical treatment of varicocele: trans-catheter sclerotherapy of gonadal veins. Ann Radiol (Paris) 1980; 23(4): 369-70.

108. Cornud F, Belin X, Amar E, et al. Varicocele: strategies in diagnosis and treatment. Eur Radiol 1999; 9(3): 536-45.

109. Ferguson JM, Gillespie IN, Chalmers N, et al. Percutaneous varicocele embolization in the treatment of infertility. Br J Radiol 1995; 68(811): 700-3.

110. Kaufman SL, Kadir S, Barth KH, et al. Mechanisms of recurrent varicocele after balloon occlusion or surgical ligation of the internal spermatic vein. Radiology 1983; 147(2): 435-40.

111. Tauber R, Johnsen N. Antegrade scrotal sclerotherapy for the treatment o varicocele: technique and late results. J Urol 1994; 151(2): 386-90.

112. Lenz M, Hof N, Kersting-Sommerhoff B et al. Anatomic variants of the spermatic vein: importance for percutaneous sclerotherapy of idiopathic varicocele. Radiology 1996; 198(2): 425-31.

113. Verhagen P, Blom JM, van Rijk PP, et al. Pulmonary embolism after percutaneous embolization of left spermatic vein. Eur Radiol 1992; 15(3): 190-2.

114. Chalmers N, Hufton AP, Jackson RW. Radiation risk estimation in varicocele embolization. Br J Radiol 2000; 73(867): 293-7.

115. Nieschlag E, Hertle L, Fischedick A, et al. Update on treatment of varicocele: counseling as effective as occlusion of the vena spermatica. Hum Reprod 1998; 13(8): 2147-50.

116. Madgar I, Weissenberg R, Lunenfeld B, et al. Controlled trial of high spermatic vein ligation for varicocele in infertile men. Fertil Steril 1995; 63(1): 120-4.

117. Fazeli-Matin S, Morrison G, Goldstein M. What is the pregnancy rate in vasovasostomy and varicocelectomy patient who are “lost to follow-up?” J Urol 1994; 151(Suppl): 303A, no.301.

118. Hargreave, T. ve ark.: (1998) Varicocele, does treatment promote male ferility ? Urologe A, 37, 258, 264.

119. Cayan S, Erdemir F, Özbey İ, Turek PJ, Kadıoğlu A, Tellaloğlu S. Can varicocelectomy significantly change the way cuoples use assistes reproductive Technologies. J Urol, 167, 1749-1752, 2002.

Varikosel ve Varikosel Ameliyatlarının İnfertilite Tedavisindeki Yeri