Kemoteropötik maddelerin mikroplar üzerine iki türlü etkisi vardır. Birincisi üremelerini durdurucu (mikrobiyostatik),ikincisi de öldürücü (jermisid=mikrobisit) etkilerdir.Genel olarak her kemoteropötik madde, konsantrasyonuna bağlı olmak üzere başlangıçtamikrobiyostatik ve daha sonra yüksek yoğunluklarda mikrobisit etki ederler. Önemli olan organizmaya zarar vermeyen terapötik dozlarındaki etkilerdir.Buna göre kemoterapötikler, sağaltım dozlarının etkinliğine göremikrobiyostatik ve mikrobisit diye iki grupta toplanırlar.
Bugün bilinen başlıca etki mekanizmalarından en önemlileri aşağıda bildirilmektedir.
1.DNA oluÅŸumasını ve DNA’da transktipsiyonu engelleyen etki:
a. Folik asit sentezini engelleyip purin ve timidin oluşmasını dolayısıyla DNA sentezini bloke ederek etki:
Sülfonamidler bu tür etkiye tipik örneklerdir.Birçok mikroorganizmada nükleik asitlerin sentezinde rol pynayan bazı enzimlerin faaliyeti folik asite bağlıdır.Folik asit formulüne bir göz atılacak olursa bunun puroamino benzik asit ile birbirine bağlanmış bir pterin ve bir glutamik asit molekülünden ibaret olduğu görülür.Hakiki sülfonamidlerin (sulfanilamid, sulfapiridin, sulfathizol, sulfadiazin) formülü ise folik asit yapısındaki esansiyel metabolit madde olan benzoik asite benzemektedir.Benzoik asit mikroorganizmalar için bir esansiyel metabolittir.
Esansiyel metabolit diye hücrenin işlevlerinin yürütülebilmesi için kesin olarak gerekli, asla enerji kaynağı olarak kullanılmayan ve hücre için hayatsal önemi bulunan maddelere denir. Aradaki kimyasal rekabet nedeni ile benzoik asitin yerine geçen sülfonamidler, folik asitin yapısını ve dolayısıyla işlevini bozarlar.Folik asit sentezi engellenince pürin ve thymidin oluşması bloke olur. Dolayısıyla hücrenin birbirine bağlı olan bütün işlevleri de durur (Mikrobiyostazis). Olay dolaylı olarak DNA sentezini etkiler.
Hayvansal hücrelerin enzimatik etkilerinde de folik asitin rolü vardır. Ancak bu organizmalar folik asiti büyelerindesentez etmezler. Dışarıdan hazır olarak alırlar. Bu suretle benzoik asit hayvansal hücreler için bir esansiyel metabolik madde değildir. Onlar için esansiyel metabolit olan madde folik asittir. Sülfonamidlerin selektif toksisitesi bu esasa dayanır.
Para amino salistik asit (PAS) Mycobacterium tuberulosis’in üremesini durdurduÄŸu halde baÅŸka bakterilere karşı etkisizdir. Aslında bu maddenin de bir benzoik asit antagonisti olarak etki olmasına karşın yalnız tüberküloz basiline etki edebilmesi, PAS’ın bu bakteride benzoik asit ile enzimin farklı yanına etkili olabilmesi ile açıklanabilir.
Trimetrophim bakteri ve protozoerlerin dihidrofolik asit redüktaz enzimlerini, memelilerin aynı nitelikteki enzimlerine göre 50.000 kat daha yüksek oranda inhibe eder ve bu suretle bakteri ve protozoerlerin üremelerini önler. Dihidrofolik asit redüktaz enzimi dihidrofolik asiti tetrahidrofolik asite redükte eder. Bu kimyasal basamak pürinlerin sentezinde önem taşır. Bu nedenle enzimin inhibisyonu dolaylı olarak DNA inhibisyonuna yol açar. Sulfamidler trimetoprim ile birlikte kullanıldığında , folik asit sentezinde gösterdikleri kademeli blokaj etkisi nedeni ile kemoterapötik etki birkaç misli daha fazla olur. 5 kısım sülfamethoxazole ve 1 kısım trimethoprime karışımı preparatlar birçok bakterilerin yaptığı idrar yolları, sindirim sistemi enfeksiyonları ile bazı parazitozlarda (malarya v.b.) başarı ile kullanılır.
b. DNA’ya baÄŸlı RNA polimerazı inhibe ederek etki:
Rifampin bu tür etkiye örnektir.DNA’ya baÄŸlı RNA polimeraza güçlü bir ÅŸekilde baÄŸlanarak RNA sentezini inhibe eder. Özellikle kazaifiye baÄŸlı bölgelerde yerleÅŸmiÅŸ, metabolizma aktivitesi yavaÅŸlamış Mycobacterium tuberculosis üzerindeki etkisi belirgindir. DeÄŸiÅŸik ya da benzer bir etkiyi virüsler gösterir. Bakteriler üzerindeki etkisi bakterisiddir. Actinomycinin etkisi de benzer nitelikte olmakla beraber memeli hayvan hücreleri için çok toksiktir.
c. Thiymidilate synthetase’ı bloke ederek transkripsiyonu önleme etkisi:
5-Fluctocine bu tür etki eden sentetik bir kemoterapötiktir. Mantar hücreleri iinde metabolize edilerek 5- fluorouracyl’e dönüştürülür. Etki bu yoldan olur. Memeli hücrelerinde metabolize edilimez.
d. DNA sentezini ve bu suretle DNA virüslerinin replikasyonunu önleyerek etki eden halogenleÅŸmiÅŸ primidinler, örneÄŸin 5-iodo-2′deoxyuridine (=idoxuridine=Ä°DU) memeli hayvan hücreleri için toksik oldularından lokal uygulamalarda kullanılır. Antivial kemoterapötiklerden cytarabine ve adenine arabinosid’in etkiside DNA üzerinedir.
e. DNA ile sıkı bileşikler yaparak etkili olan mitomycinler çok toksiktir.
f. Quinolone’lar DNA gyrase enzimine baÄŸlanıp onu bloke ederler. Bu durumda süper sarmal oluÅŸuması durur, bakteri karışık bir mekanizma sonucunda ölür.
2. Hücre Çeperi (Duvarı) Sentezini Önleme Etkisi:
DoÄŸal; biyosentetik ve semisentetik penisilinler ve sefalospo-rin’lerin etkisi bu yol ile olur. Bu etki bakteri hücresi çeperindeki temel madde peptidoglikanın oluÅŸumunda rol oynayan transpeptidaz ve karboksipeptidaz enzimlerinin iÅŸlevlerinin bloke edilmesine dayanır. Etkinin anti metabolit etki biçiminde olup olmadığı kesinlik kazanmamıştır. Bu suretle murein’in sentezi bozulur. Penisilinin birleÅŸtiÄŸi transpeptidazlara ve diÄŸer bazı enzimlere penisilin baÄŸlayan proteinler (PBP) adı verilir. Bunlar birkaç çeÅŸit olup PBP-1a, PBP-1b, PBP-2, PBP-3 diye adlandırılır. Hücre çeperi sentezi yalnız genç ve üremekte olan bakterilerde olageldiÄŸinden penisilin ve sefalosporinlerin etkisi de yalnız aktif üreme dönemi boyunca olur. Bu etki sonunda hücre çeperinin oluÅŸumu durur, hatta litik bir enzimatik etkinin ortaya çıkması ile çeper erir. Bakteriler de eriyerek harap olurlar (bakterisid etki). Yüksek ozmotik ortamdaki bakteriler, penisilinler ile karşılaÅŸtıkları takdirde hücre çeperlerini kaybetmeerine raÄŸmen yaÅŸamaya devam ederler. Kemoterapötiklerle iliÅŸki kuran bakterilerin protoplast, sferoplast ve ”L” formlarının oluÅŸum mekanizmasının bu yol ile olduÄŸu bilinmektedir. Memelilerin hücrelerinde bakterilerinkine benzer bir hücre çeperi bulunmadığından bunlara türdeki bir etki düşünülemez.Bu yüzdendir ki organizamada milyonlarca ünite penisilin’e tahammül edilebilmektedir.
Bakteriler penisilinlerden korunmak için penisilin’i parçalayan enzimler (beta laktamaz) yaparlar. Ancak metisilin ve kloksasilin gibi penisilinler bu enzimlerden zarar görmedikleri gibi onları baÄŸlarlar. Özellikle gram olumsuz bakterilere karşı ampisilin gibi etkili ancak enzimlere duyarlı antibiyotiklerin, yukarıda adı geçen metisilin gibi etki alanı sınırlı fakat enzim baÄŸlayıcı etkisi olan penisilin’lerle birlikte kullanılması halinde sinerjik etki görülür.
Basitrasin, vankomisin, teikoplanin, ristosetin ve novabiosin gib antibiyotikler de bakteri hücre çeperinin oluşumunu erken dönemde etkilemekte ve bu arada oluşan hücre zarından da geçerek etki mekanizmaları başka yönlerde daha geniş çapta olmaktadır.
3. HÃœCRE ZARINA ETKÄ°:
Kematerapötikler, stoplazmik zar üzerine ya zarı eritici veya seçici geçirgenliÄŸini bozucu etki yaparlar. Stoplazmik zar, hücre çeperi bozulmaksızın eriyerek kaybolur ve bakteri ölü(bakterisit etki). Stoplazmik zara etki için bakterilerin aktif üreme döneminde bulunmasına gerek yoktur. Polimyxsin’ler (A,B,C,D,E) bakteriler üzerine ve polyen’ler bazı mantarlar üzerine bu ÅŸekilde etki ederler. Hayvan hücresi stoplazmik zar fonksiyonu ile bakteri stoplazmik zarı iÅŸlevler benzer nitelikte olduÄŸundan kemoterapötiklerin selektif totsik etkisi güçtür. Bu nedenle adı geçen kemoterapötikler hücre için de oldukça toksik maddelerdir. Bununla beraber gerek hayvansal hücrelerin stoplazmik zarlarının ayrı yapıda olması gerekse bakteri ve mantar stoplazmik zar yapıları arasında görülen ufak tefek ayrımlar ilaçların seçici toksik etki yapmalarına neden olmaktadır. Polymyxin ve polyen’lerin etkisi yüzeye etkin deterjanlar gibi olup polyenler mantarlarda bulunup bakterilerde bulunmayan steroller üzerine etkilidir. Bir polyen olan amphotericin B, colistin ve nystatinin de benzer etkileri vardır.
Mantarlara etkili imidazol’ler membran lipidrinin biyosentezini inhibe ederek zar bütünlüğünü bozar.
4. PROTEÄ°N SENTEZÄ°NE ETKÄ°:
Kloramfenikol, tetrasiklinler, eritromisin ve benzerleri, linkomisin ve aminoglikozitler bakterilerde protein sentezini inhibe edebilirler.Her ne kadar bu maddelerin protein sentezi üzerine olan etkilerinin şekli kesinlikle ortaya konulmamış ise de çoğunluğunun etki mekanizmasının ribozomlarla yakın ilişkide olduğu bilinmektedir. Bakterilerin 70S, memli hücrelerinin 80S ribozomlarına sahip olmaları, bunların alt birimlerinin değişik bulunması (Bakterilerde 30S +50S, memelilerde 40S+ 60S), kimyasal yapılarının ve işlevlerinin ayrı göstermeleri, kemoterapötiklerin etki mekanizmalarının selektif toksik sonuç vermesini açıklamaktadır.
Protein sentezini engelleyen antibiyotiklerin etki mekanizmaları ile ilgili olarak bilinen başlıca noktalar şunlardır:
a. Ribozomların 30S alt birimlerinideki bir proteine baÄŸlanarak protein sentezini engelleyenlerden aminocyclitol’lerde aminoglycoside’ler (gentamisin, tabromycin, amicacin, streptomycin, kanamycin, netimycin, neomycin) bir yandan pebdit oluÅŸumunun baÅŸlatıcı kompleksinin (mRNA + formyl methionine + tRNA ) oluÅŸmasını bloke etmek, mRNA’nın yanlış okunmasına yol açarak yanlış ve fonksiyonu olmayan protein oluÅŸturmak bir yandan da poliribozomları parçalamak suretiyle bakterisid etki gösterirler.
Aminoglikozidlere karşı direnç kromozoma bağlı olarak 30S birimindebağlantı proteinlerinin oluşmaması plazmite bağlı olarak da antibiyotiği parçalayan enzimlerin oluşturulması ve stoplazmik zarın kemoterapötiğe karşı geçirgenliğinin kalkması yoluyla oluşur.
Aminoglikozidlere aminoglycoside yapısında olmayan spectinomycin de ribozomların 30S parçasına baÄŸlanır. Ancak mRNA’nın okunmasını engellemeden protein sentezini engeller.Etkisi geri dönücü olduÄŸundan bakteriyostatiktir.
Tetracyclin’ler de ribozomların 30S alt birimlerine reversibi (geri dönücü) olarak baÄŸlanıp tRNA’nın mRNA’ya baÄŸlanmasını engeller. Etkileri bakteriyostatiktir. Tetrasiklinlere karşı direç genellikle plazmite baÄŸlı olarak stoplazmik zarın antibiyotiÄŸe karşı geçirgenliÄŸinin yok olması ile oluÅŸur.
Chloramphenicol ribozomların 50S birimine baÄŸlanır. Peptidyl transferazı inhibe ederek oluÅŸturulmak istenen peptid zincirine yeni aminoasitlerin baÄŸlanmasını engeller. Etki bakteriyostatik olup antibiyotik etkisi kalktığında normale döner. Chloramphenicol’e direnç plazmid kontrolu altında olup Chloramphenicol transferaz oluÅŸturularak antibiyotiÄŸin tahrip edilmesine baÄŸlanır.
Makrolidler ( crythromycine, oleandomycin) de ribozomların 50S birimindeki 23S rRNA proteinine bağlanmakla etkili olurlar. Peptid zincirinin başlatılması engellenir. Bakteri direnci kromozomal ya da plazmite bağlanma yanının eksik olması temeline dayanır.
Lincomycin’ler (lincomycin, clindamycin) de ribozomların 50S birimlerine baÄŸlanırlar.Etkileri makrolidlerinkine benzer. Dirençleri de kromozomal mutasyona baÄŸlı olarak benzer niteliktedir
Kemoterapötiklerin Mikroplara Etki Mekanizması
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder